NF-κB是B淋巴细胞核转录因子，与肿瘤发生发展过程中的多种细胞活动密切相关，可促使淋巴细胞不断增殖和生长，同时也与肿瘤细胞耐药密切相关。ABC-DLBCL最主要的分子特点是NF-κB靶向基因高表达以致NF-κB通路异常激活。硼替佐米（bortezomib）作为一种蛋白酶体抑制剂可阻止细胞周期进程中负性调节因子以及NF-κB抑制蛋白IκBα的降解，从而诱导细胞周期停滞和线粒体依赖性凋亡^[5]。硼替佐米单药无明显活性，当联合其他药物时可有效提高疗效。Dunleavy等^[6]关于44例复发难治DLBCL患者接受硼替佐米联合DA-EPOCH治疗的研究中其客观缓解率（ORR）为34%，其中ABC亚型疗效优于GCB亚型，其ORR分别为83%比13%，中位OS时间为10.8比3.4个月。Elstrom等^[7]研究中15例接受硼替佐米联合R-DICE方案治疗的复发难治DLBCL患者ORR可达60%。值得注意的是蛋白酶体抑制剂不仅可触发促凋亡蛋白积累同时也可上调MCL1、HSP90等抗凋亡蛋白的表达，这可能是导致硼替佐米耐药的机制之一。

B细胞受体（BCR）信号通路是连接胞内信号通路与基因表达调控的重要组成部分，对调节B细胞的归巢、存活及药物抵抗发挥重要作用，该通路主要依赖于BTK，脾酪氨酸激酶（SYK）和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），这三种激酶在ABC亚型中显著活化。依鲁替尼（ibrutinib）是选择性不可逆BTK抑制剂的代表，Wilson等^[8]的多中心开放性Ⅱ期临床试验中80例接受依鲁替尼治疗的复发难治DLBCL患者的ORR为25%，其中ABC组明显优于GCB组（37%比5%，P=0.010 6）。有证据表明依鲁替尼联合其他药物效果更佳，依鲁替尼被认为是治疗非生发中心B细胞（non-GCB）DLBCL非常有前景的药物，但仍需大样本的前瞻性试验来验证。此外，第二代BTK抑制剂阿卡替尼（acalabrutinib）于2017年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于成年人难治套细胞淋巴瘤（MCL），其同样适用于慢性淋巴细胞白血病。随后由我国百济神州自主研发的第二代BTK抑制剂赞布替尼（zanubrutinib）于2019年获得FDA"突破性疗法"资格认定，适用于成年人难治MCL。

PKCβ作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶是多个关键信号途径的下游效应子，在BCR信号通路的转导及NF-κB信号通路的激活中起重要作用，同时也是血管内皮生长因子（VEGF）介导的肿瘤血管生长途径的重要组成成分。PKCβ Ⅱ高表达于复发难治DLBCL，尤其是non-GCB亚型，提示不良预后。恩扎妥林（enzastaurin）作为一种口服强效PKCβ Ⅱ的选择性抑制剂，可减少肿瘤细胞的增殖并诱导癌细胞凋亡。Robertson等^[9]的一项Ⅱ期多中心临床试验表明，恩扎妥林对于复发难治DLBCL有很好的耐受性并且可延长患者的PFS。He等^[10]指出低剂量恩扎妥林联合依鲁替尼可有效下调BCR、NF-κB、JAK和MAPK相关信号通路，对于治疗DLBCL有协同作用。因此PKCβ被认为是潜在的治疗靶点。

PI3K-AKT-mTORC信号通路的活化在肿瘤细胞的增殖、血管生成、代谢、分化及耐药机制中发挥重要作用，该通路的激活可导致基因突变、PTEN缺失或上游调节途径的激活，是DLBCL的不良预后因素。GCB-DLBCL的特点是PTEN蛋白表达缺失，由此导致AKT的磷酸化从而激活PI3K-AKT-mTORC1信号通路。依维莫司（everolimus）是一种口服mTORC1抑制剂，Witzig等^[11]的Ⅱ期临床研究中依维莫司单药治疗复发难治DLBCL的ORR为30%，有研究表明依维莫司联合利妥昔单抗能提高单药治疗效果，但需要进一步的临床试验。fimepinostat作为一种口服组蛋白去乙酰化酶（HDAC）及PI3K的双重小分子抑制剂，能降低myc蛋白水平并抑制myc驱动的癌症的生长。一项纳入37例复发难治DLBCL患者的Ⅰ期临床研究中，fimepinostat单药或联合利妥昔单抗治疗后的ORR为37%，其中MYC突变患者的ORR为64%，药物耐受性良好^[12]，可见fimepinostat对myc突变的复发难治DLBCL患者有较好的治疗前景，Ⅱ期临床研究仍在继续。copanlisib作为一种泛Ⅰ类PI3K抑制剂，于2017年被批准作为复发难治滤泡性淋巴瘤（FL）的三线治疗方案。近年来研究发现copanlisib对复发难治DLBCL患者的治疗效果也不容忽视，并且其安全性可控。一项Ⅱ期临床研究显示，67例接受Copanlisib单药治疗的复发难治DLBCL患者的ORR为19.3%，其中ABC及GCB亚型的ORR分别为31.6%比13.3%^[13]。

EZH2抑制剂在转录中起着重要作用，其功能性突变主要发生在GCB-DLBCL亚型。他泽司他（tazemetostat）是首个EZH2的高效选择性抑制剂，一项Ⅰ期临床试验表明他泽司他对复发难治B细胞NHL有较好的安全性和抗肿瘤活性，其ORR为38%^[14]，更多的临床试验还在进行中。

来那度胺（lenalidomide）是一种免疫调节剂，cereblon作为一种泛素化表达的E3泛素连接酶，是其重要的分子靶点之一，两者结合后通过阻断干扰素调节因子4（IRF4）的表达和BCR-NF-κB信号通路，对DLBCL细胞产生直接抗肿瘤活性，此外来那度胺还可通过NK细胞介导的ADCC作用杀伤DLBCL细胞。研究发现来那度胺单药即可获得良好的疗效，联合其他药物效果更佳，non-GCB亚型更能从中获益。一项多中心、双盲、开放性Ⅱ/Ⅲ期临床研究指出，来那度胺单药治疗复发难治DLBCL患者的ORR为27.5%，其中non-GCB及GCB的ORR分别为28.6%比21.6%，中位PFS时间为15.1周比10.1周^[15]。意大利的一项研究显示，在中位年龄为72.8岁的47例复发难治DLBCL患者中，来那度胺联合利妥昔单抗和（或）地塞米松方案也取得了可观的效果，其ORR为42.6%，6年PFS及OS率分别为23%和30%，且该方案耐受性良好^[16]。

苯达莫司汀（bendamustine）是一种双功能基烷化剂，通过烷化作用使DNA单链和双链交联，从而干扰DNA的合成发挥抗肿瘤作用，其苯并咪唑环还具有嘌呤类似物的抗代谢作用。对于复发难治DLBCL患者，苯达莫司汀有很高的临床活性，一项多中心Ⅱ期临床研究显示苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗复发难治DLBCL的ORR为62.7%，其中完全缓解（CR）率为37.3%，中位PFS时间为6.7个月^[17]。近期韩国的一项多中心回顾性研究再次证实苯达莫司汀联合利妥昔单抗可能是治疗复发难治DLBCL的新方向^[18]。

ofatumumab是首个人源抗CD20单克隆抗体，能通过与细胞膜结合诱导强大的ADCC作用导致细胞死亡并增强凋亡。一项小规模Ⅱ期临床研究中ofatumumab单药治疗复发难治DLBCL的ORR为18%，中位OS时间为7个月^[19]。obinutuzumab是第三代Ⅱ型抗CD20单克隆抗体，作为首个对Fc段进行糖基化重组设计的人源性抗体，降低了免疫原性并增加了对Fc1RⅢa受体的亲和力，较利妥昔单抗有更强的抗肿瘤活性。一项Ⅱ期临床研究表明obinutuzumab单药治疗复发难治DLBCL有较高的安全性及有效性，其ORR为32%，并且对于利妥昔单抗治疗后复发患者的ORR仍可达20%^[20]，但仍需大规模的临床试验证实。

ADC是细胞毒性药物与肿瘤抗原特异性抗体的偶联物，通过表面抗原的靶向作用将高效高毒的化疗药物作用于肿瘤细胞，从而减轻患者的不良反应，提高药物的抗肿瘤活性，是治疗侵袭性B-NHL的新药物。polatuzumab vedotin（PV）是一种抗CD79b-MMAE，其中CD79b是B细胞受体信号通路的重要组成部分，在DLBCL的表达率高达95%以上，而MMAE则是一种微管蛋白抑制剂。PV的作用机制是通过将MMAE传递给B-NHL细胞，阻止微管形成，从而抑制有丝分裂，导致肿瘤细胞凋亡^[21]。Ⅰ期临床试验表明，PV单药治疗复发难治NHL有令人鼓舞的效果。近期一项Ⅰ_B~Ⅱ期临床研究显示，对于不符合移植条件或移植失败的复发难治DLBCL患者，PV联合BR方案（利妥昔单抗、苯达莫司汀）相比于BR方案有更显著的效果，其CR率为40.0%比17.5%，中位OS时间为12.4个月比4.7个月，中位PFS率为9.5个月比3.7个月，并且对于ABC、GCB及双表达淋巴瘤（DEL）同样适用^[21]。coltuximabravtansine是抗CD19抗体与具有细胞毒性的美登素衍生物DM4偶联的ADC，当抗体与B细胞表面CD19抗原特异性结合后DM4可释放入细胞内，抑制微管蛋白的聚合和微管组装。一项多中心Ⅱ期临床研究显示，coltuximabravtansine联合利妥昔单抗治疗复发难治DLBCL的ORR为31.1%，中位PFS及OS时间分别为3.9和9.0个月，该方案有很好的耐受性^[22]。近期一项Ⅱ期临床研究显示，coltuximabravtansine单药治疗利妥昔单抗后的复发难治DLBCL的ORR为43.9%，中位PFS及OS时间分别为4.4和9.2个月^[23]。brentuximab vedotin（BV）是一种抗CD30-MMAE，CD30抗原在经典霍奇金淋巴瘤（HL）和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）呈强阳性表达，目前BV已被批准用于复发性HL和ALCL的治疗。但CD30同样可表达于DLBCL中，在Jacobsen等^[24]的Ⅱ期临床试验中BV单药治疗CD30阳性的复发难治DLBCL患者的ORR为44%，中位PFS时间为4个月。上述研究结果表明ADC是复发难治DLBCL患者非常具有潜力的治疗选择。

PD-1是表达于T细胞表面的抑制性受体，程序性死亡受体配体1（PD-L1）和PD-L2表达于抗原呈递细胞，当受体与配体结合后可抑制T细胞的活化和增殖，多项研究表明肿瘤可通过过度表达PD-L1从而逃避机体的免疫监视作用。约10%的DLBCL患者表达PD-L1，6%表达PD-L2，并且在non-GCB亚型更多见，而在复发难治DLBCL患者中约50%表达PD-L1^[25]。nivolumab作为抗PD-1单克隆抗体，在多项临床研究中显示了对B细胞淋巴瘤的临床活性。nivolumab单药治疗复发难治DLBCL有很好的耐受性，其ORR约为36%^[26]。PD-1可作为治疗复发难治DLBCL的潜在靶点，更多的临床试验仍在开展中。

CAR-T治疗是通过对T细胞进行基因修饰使其表现特异性抗体CAR，靶向结合特定抗原后激活细胞毒性T淋巴细胞，释放颗粒酶、穿孔素及多种细胞因子，导致肿瘤破坏。CAR是一种融合蛋白，由细胞外抗原结合区、铰链区、跨膜区和细胞内信号肽区组成。细胞内信号转导结构域是激活T细胞的关键部位，根据转导域机构的不同可分为4代，目前临床多采用含有CD28或4-1BB共刺激结构域的第2代CAR-T。CD19是经典的B细胞表面标志物，是目前最主要的CAR-T治疗靶点。yescarta（axicaptageneciloleucel，包含CD28共刺激结构域）和kymriah（tisagenlecleucel，包含4-1BB共刺激结构域）是FDA批准的用于治疗复发难治DLBCL的第2代抗CD19 CAR-T^[27]。一项多中心单臂Ⅰ~Ⅱ期临床研究中，对接受yescarta治疗的101例复发大B细胞淋巴瘤进行随访，其中位随访时间27.1个月，ORR为83%，CR率为58%，中位PFS时间为5.9个月^[28]。近期一项全球多中心开放单臂Ⅱ期临床研究显示，kymriah治疗复发难治DLBCL患者有较高的持久响应（DOR），研究中93例患者ORR为52%，CR率为40%，其中16例双打击淋巴瘤（DHL）/三打击淋巴瘤（THL）的ORR为50%，1年无复发生存（EFS）率约为65%^[29]。CAR-T作为一种快速发展的新兴治疗方式，是复发难治DLBCL治疗领域非常重要的发现。