1961年Rosen等首次报道了高IgM综合征（HIGM）。HIGM是一种罕见的原发性免疫缺陷病，患者临床表现多样，以反复感染、中性粒细胞减少和易患恶性肿瘤为临床特征，典型的血清学表型为转换类免疫球蛋白IgG、IgA水平降低（甚至缺乏），非转换类免疫球蛋白IgM水平升高或者正常^[1,2,3]。根据不同的致病基因，将HIGM分为7种亚型，分别为HIGM1[CD40配体（CD40L）缺陷]、HIGM2[活化诱导的胞苷脱氨酶（AID）缺陷]、HIGM3（CD40缺陷）、HIGM4（未知基因缺陷）、HIGM5[尿嘧啶DNA转葡糖基酶（UNG）缺陷]、HIGM6（核因子κB必需调节蛋白NEMO缺陷）、HIGM7（核因子κB抑制蛋白IκBα缺陷）^[4]。其中，由CD40L基因突变导致的HIGM1又称X连锁高IgM综合征（XHIGM），占HIGM的65%~70%，是最常见类型。我们报道1例基因诊断为XHIGM合并T细胞大颗粒淋巴细胞白血病（T-LGLL）的成年患者，并复习相关文献，以期为临床医生提供参考。

患者，男性，23岁，2020年3月主因间断发热6年，发现血细胞减少和脾大4年，乏力6个月入我院。患者自诉从17岁开始易患上呼吸道感染，频率每15~30 d 1次，口服抗感冒药物可缓解。2016年曾因上呼吸道感染并发热在当地医院查血常规。结果示：血红蛋白（Hb）90 g/L，白细胞计数（WBC）2.0×10⁹/L，血小板计数（Plt）正常；查体发现脾大（具体不详）；经对症治疗后症状缓解。2019年9月再次因不明原因发热伴乏力、最高体温39 ℃，在当地医院就诊。血常规示：Hb 22 g/L，WBC 2.0×10⁹/L，Plt正常；髂骨穿刺骨髓涂片分类：增生活跃，粒系比例0.45，红系比例0.05，粒系各阶段细胞比例大致正常，部分粒细胞胞质颗粒减少；红系各阶段细胞比例减低，形态大致正常；淋巴细胞比例0.49，部分细胞胞体大，胞质内可见细小颗粒及少许空泡；全片共见巨核细胞125个；骨髓组织病理学检查示：造血组织略增多，脂肪组织减少，造血组织粒系/红系比值增高，可见淋巴细胞略增多，巨核细胞可见；骨髓病理免疫组织化学染色：CD7阳性，CD20个别阳性，CD5灶性阳性，CD23、cyclin D1、CD34均阴性，Ki-67阳性指数30%，不除外淋巴细胞增殖性疾病。骨髓细胞流式细胞术免疫分型：淋巴细胞占非红细胞的40.9%，以T细胞为主，表型大致正常；染色体核型：46，XY[20]；可提取的核抗原（ENA）抗体谱、抗核抗体和抗磷脂抗体均阴性，布鲁杆菌凝集试验阴性，细小病毒IgM抗体阴性；腹部CT示：脾脏明显增大。予以输注红细胞、口服头孢类抗生素及退热药物后，患者体温恢复正常，但血常规无明显改善。入我院前的近半年，监测血常规波动情况：Hb 28~74 g/L，WBC（0.7~2.5）×10⁹/L，Plt（47~100）×10⁹/L，间断红细胞输注，频率约每2周4 U。

为明确诊断，患者2020年3月来我院就诊。入院查体：体格发育正常，重度贫血貌，肝肋缘下未触及，脾下缘在左锁骨中线与左肋缘交点下4 cm，余未见明显异常。入院时血常规：Hb 54 g/L，WBC 0.92×10⁹/L，中性粒细胞计数（NEU）0.11×10⁹/L，Plt 101×10⁹/L，网织红细胞比例0.001 2。血生化检查：清蛋白43.3 g/L，球蛋白16.8 g/L，总胆红素、直接胆红素和间接胆红素均正常。免疫球蛋白定量：IgG 0.74 g/L（正常参考值：7.51~15.6 g/L），IgA 0.12 g/L（正常参考值：0.82~4.53 g/L），IgM 0.27 g/L（正常参考值：0.46~3.04 g/L）。免疫固定电泳未见IgG、IgA、IgM、IgD、IgE、轻链κ和轻链λ单克隆免疫球蛋白成分。溶血相关检查均未见异常。靶向基因测序技术筛查约700个血液和免疫系统遗传性疾病相关基因，结果显示患者存在CD40L基因纯合突变（染色体：chrX；氨基酸变异情况：NM_000074：exon1：c.31C>T：p.R11X；突变类型：无义突变）；其母亲检测到该基因突变位点的杂合突变，其父亲未检测到该基因突变。结合该患者IgG和IgA水平明显减低、CD40L基因纯合突变及其他相关临床表现，明确诊断为XHIGM。患者无异基因造血干细胞移植条件，且伴有明显脾大和血细胞减少，遂行脾脏切除术。脾脏组织病理检查结果示：脾脏弥漫性增大，脾红髓扩大，多量淋巴细胞和中性粒细胞浸润，脾窦滤泡消失，少量含铁血黄素沉积，网状纤维轻度弥漫增多；免疫组织化学检测结果示：CD3 T细胞、CD4 T细胞阳性，CD8少量阳性，CD7、CD2阳性，CD20、CD123、bcl-6、bcl-2、CD21、CD30、MUM1、CD10、BRAF、cyclin D1均阴性。病理诊断结果：脾脏未见淋巴瘤侵犯，考虑免疫功能缺陷脾脏改变。患者脾脏切除术后1周血常规示：Hb 70 g/L，WBC 24.58×10⁹/L，NEU 17.17×10⁹/L，淋巴细胞计数（LYM）4.96×10⁹/L，Plt 612×10⁹/L。球蛋白13.5 g/L；免疫球蛋白定量：IgG 4.02 g/L，IgA 0.1 g/L，IgM 0.25 g/L；外周血淋巴细胞流式细胞术检测示：T细胞大颗粒淋巴细胞（T-LGL）增高，占淋巴细胞的11.4%，绝对值为0.57×10⁹/L，表达CD3、CD57、CD8、穿孔素、颗粒酶B，弱表达CD5、CD7，不表达CD16、CD4、CD56。髂骨穿刺骨髓涂片分类：增生明显活跃，粒系比例0.34，红系比例0.41，成熟淋巴细胞比例0.21，全片共见巨核细胞67个。骨髓病理学检查示：骨髓增生大致正常（0.40~0.50），淋巴细胞呈间质性及灶性增多，以T细胞为主，粒系红系细胞减少，巨核细胞未减少，分叶核为主，网状纤维染色0~1级。骨髓病理免疫组织化学染色：PAX5、CD20少量阳性，CD3 T细胞阳性，CD4、CD8、颗粒酶B均阳性，CD117阴性。TCRβ基因重排阳性，证实T-LGL为克隆性增殖。染色体核型：46，XY[20]。该患者最终诊断为：XHIGM合并T-LGLL。患者脾脏切除术后2个月血常规大致正常；Hb 122 g/L，WBC 9.15×10⁹/L，NEU 3.96×10⁹/L，LYM 4.09×10⁹/L，Plt 209×10⁹/L。未再出现感染症状，未予特殊治疗，至截稿时仍在临床观察中。

XHIGM是一种免疫球蛋白类别转换障碍伴或不伴体细胞高频突变的原发性免疫缺陷病，主要是由编码CD40L（也称CD154、TNFSF5或gp39）的基因突变所致。CD40L基因又称肿瘤坏死因子（TNF）超家族5基因，定位于Xq26.3-27.1，由5个外显子组成；其编码的CD40L蛋白分为膜型CD40L与可溶性CD40L（sCD40L）^[5,6,7]。CD40L与CD40结合后，一方面可启动CD40-CD40L信号通路逐级传递，在B细胞增殖、生发中心形成、免疫球蛋白类别转换、体细胞高频突变、记忆B细胞及长寿命浆细胞形成等过程中发挥关键作用^[1,8]；另一方面，由于协同刺激分子与促T细胞分化的细胞因子表达上调，也促进T细胞的活化^[9]。因此，CD40L缺陷会损伤T细胞和B细胞的相互作用、破坏生发中心的形成、影响免疫球蛋白类别的转换，使B细胞分化停留在非转换类免疫球蛋白IgM阶段，表面仅表达IgM，导致转换类免疫球蛋白IgG、IgA和IgE水平明显降低。此外，骨髓中的髓样祖细胞与基质细胞膜上也组成性表达CD40，CD40-CD40L信号通路可能在血细胞生成及骨髓细胞的分化中发挥作用^[8]。目前对XHIGM的认识不再局限于抗体类别转换障碍，而是将其归类于联合免疫缺陷。

XHIGM在美国发病率约为1/100万^[10]，我国目前尚无其确切发病率的相关报道。由于XHIGM是X连锁的遗传性疾病，表现为男性发病，女性携带，个别女性患者可因X染色体单体功能障碍而发病，但较罕见。XHIGM患者的最大威胁是发生危及生命的感染，超90%病例在4岁前出现感染相关的临床表现，但也有推迟至成年的发病者^[10]。XHIGM患者有很大的机会性感染风险，肺孢子菌肺炎（PCP）是最常见的机会性感染，发生率高达40%。中性粒细胞减少是XHIGM另一常见的合并症，可见于50%~70%的患者^[9]。半数患者可表现为慢性持续的中性粒细胞减少，部分患者表现为周期性或偶发性中性粒细胞减少^[11]。相对于中性粒细胞减少，贫血及血小板减少的发生概率较低，分别为15%及5%^[12]。XHIGM患者发展为恶性肿瘤的风险增高，最常合并的是胆道系统肿瘤和肠道肿瘤^[11]，其次为神经内分泌肿瘤^[13]。在XHIGM患者中也发现部分患者可合并自身免疫性疾病。Levy等^[11]对56例XHIGM患儿的研究显示，11%发生无菌性关节炎，6%发生炎症性肠病，3例患儿出现自身免疫性血小板减少症，1例患儿发生自身免疫性溶血性贫血。

XHIGM典型免疫学表现为血清IgG和IgA减低或缺乏，IgM升高或正常；但有文献报道仅约60%的XHIGM患者在确诊时表现为IgM升高，有6.4%~12.5%的XHIGM患者IgM减低^[13,14]。XHIGM患者血清IgM降低的原因并不清楚，可能与各类免疫球蛋白产生的途径不同以及患者的血液总蛋白水平相关，具体机制需进一步研究。因此，有学者认为以"HIGM"命名有可能误导临床医生，从而延误诊断。根据典型的临床表现，对IgG和（或）IgA减低、疑诊XHIGM的患者应进行CD40L基因检测，以避免漏诊。CD40L基因突变是XHIGM最终的确诊标准。对临床可疑XHIGM但未发现致病突变的病例还需进行拷贝数变异分析^[15]。

XHIGM患者自然预后差，确诊后中位生存时间为25年，最常见的死因为肺炎、脑炎或恶性肿瘤。目前XHIGM的治疗方法主要包括五种。（1）免疫球蛋白替代疗法：XHIGM确诊后即应开始静脉注射免疫球蛋白，预期血清IgG水平达到5 g/L以上。对于持续存在的严重中性粒细胞减少同时免疫球蛋白治疗反应欠佳的患者，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可提高NEU，进而预防感染发生^[11]。（2）抗感染治疗：发生感染时抗生素的选择需要覆盖常见病原体，根据培养及药物敏感性实验结果进行调整。不建议预防性使用抗生素，因其可能增加真菌或耐药病原体感染的风险。（3）造血干细胞移植（HSCT）：HSCT是目前唯一可根治XHIGM的方法。Gennery等^[16]报道接受HSCT的XHIGM患儿总体治愈率为58%（22/38）。（4）CD40激动剂：由于此方法特异性不强，在纠正B细胞产生抗体功能的同时，可能导致其他细胞功能紊乱，目前不推荐使用^[17]。（5）基因治疗：由于HIGM的致病基因已经明确，随着基因编辑技术的发展，基因治疗有望成为未来根治该疾病的方法^[18]。

我们报道的这例患者17岁时才出现反复感染症状，就诊后发现中性粒细胞减少及贫血伴脾大。XHIGM虽多见于幼儿，但Yong等^[19]报道了1例在41岁时才以脑弓形虫感染为首发表现就诊的XHIGM患者。虽然典型的XHIGM表现为血清IgG和IgA减低或缺乏、IgM升高或正常，但亦有报道近12.5%的XHIGM患者IgM低于正常水平，低IgG水平被公认为是XHIGM的免疫学表现。本例患者虽IgM低于正常水平，但IgG和IgA明显减低且存在CD40L基因纯合突变，因此XHIGM诊断明确。多数学者认为患者临床表型的差异由患者不同的基因型决定。Lee等^[12]和我国学者Du等^[14]研究表明，CD40L基因突变具有高度异质性，突变位点遍布于整个基因，以第5号外显子最易受累，错义突变最为常见。第5号外显子的错义突变更有可能干扰CD40L和CD40的有效结合，因此该类型突变的患者可能存在CD40L缺乏的典型症状。其他区域的错义突变与CD40L、CD40相互作用的相关性较小，因此这些类型突变的患者可能保留了部分CD40L功能，甚至可能是无症状的。基因型和临床表型之间的关系还有待进一步大数据的深入分析。

本例患者脾切除术后贫血和中性粒细胞减少得以缓解，因白细胞一过性升高，依据流式细胞术检测、TCR基因重排呈阳性和骨髓病理免疫组织化学染色结果确诊为T-LGLL。该患者脾脏组织病理结果未见淋巴瘤侵犯，且符合免疫功能缺陷脾脏改变。但本例患者尚不能确定脾大与XHIGM和T-LGLL之间的关系。我们对文献复习发现，迄今仅报道了两例其他类型HIGM（非XHIGM）合并T-LGLL的儿童病例。Kitchen和Boxer^[20]报道1例患有HIGM常染色体隐性遗传病的女性患儿13岁时外周血涂片可见大颗粒淋巴细胞，依据流式细胞术免疫分型和TCRγ基因重排呈阳性的结果，诊断为合并T-LGLL。Bajin等^[21]报道1例基因检测提示Artemis基因缺陷的HIGM患儿，该患儿因持续发热、肝脾大和血小板减少而进行检查，经流式细胞术免疫分型提示大颗粒淋巴细胞增多。

综上所述，XHIGM是少见的遗传性原发性免疫缺陷病，绝大多数非免疫专科医生对此病的认识仍十分有限。本例患者接近成年发病，以血细胞减少和脾大为主要临床表现，与合并的T-LGLL临床症状重叠；同时该患者IgG、IgA和IgM均低于正常水平，为非典型XHIGM表现，若不经基因筛查证实CD40L基因突变，则可能造成漏诊。因此，在临床工作中，对于反复感染、IgG定量低于正常水平、合并中性粒细胞减少的男性患者，除了进行血液病相关检查外，还需进行XHIGM基因筛查，避免漏诊。