急性未分化型白血病（AUL）是一种罕见类型白血病，主要特征为无系列分化的细胞形态学和细胞化学特征，不表达任何的髓系和淋系特异性标志。AUL细胞来源不明，早期急性髓系白血病（AML）微分化型（M₀）曾被归于AUL，后来研究证实M₀与AUL有所不同。2008年世界卫生组织（WHO）分类中，将AUL与混合表型急性白血病（MPAL）一起归类于系列未明急性白血病（ALAL）的两种类型^[1]，2016年WHO分类更新^[2]，将ALAL分为5类：（1）AUL；（2）MPAL伴t（9；22）（q34.1；q11.2），BCR-ABL1；（3）MPAL伴t（v；11q23.3），KMT2A重排；（4）MPAL B/髓系，NOS；（5）MPAL T/髓系，NOS。AUL临床罕见，目前在临床和生物学特征方面的认识仍有限，无统一的治疗方案，预后差。近年来随着细胞遗传学、分子生物学技术的发展，相关研究者对于AUL的认识逐渐加深。现就近年来有关AUL的研究进展进行综述。

AUL为临床罕见的一类白血病，与MPAL占所有急性白血病的4%，临床病例报道少，流行病学特点不明确。在较早的流行病学研究中，AUL年发病率为1.6/10^6[3]。最近基于美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的研究结果显示，AUL的年发病率为1.34/10^6[4]，并且在老年患者中更常见，中位发病年龄74岁，高于AML及急性淋巴细胞白血病（ALL）中位年龄，该研究还证实AUL发病率逐渐下降，可能与近年来诊断手段的提高有关。

AUL临床表现与其他类型急性白血病相似，具有贫血、出血、感染、白血病细胞浸润等表现，实验室检查通常可见白细胞计数升高、血小板计数减少。张前鹏等^[5]报道2例AUL患者初发临床表现均为无痛性浅表淋巴结肿大，同时伴有脾脏大，血常规提示白细胞计数升高，1例同时伴有血小板计数降低。

AUL细胞在光学显微镜下无骨髓分化的形态学特征（胞质无颗粒），无Auer小体，MPO和SBB阴性或阳性原始细胞比例<3%，NSE和CAE阴性^[6]。AUL细胞小到中等大小，核浆比例高，细胞核圆形，有突出的核仁和最小的细胞质^[7]。但也有报道AUL细胞的非典型形态，包括中等数量的细胞质，还描述了带有细胞质液泡的细胞以及手镜形态^[8]。

AUL的诊断依赖于免疫分型检查，AUL不表达任何谱系的特异性标志^[7]，缺乏cCD3、MPO、CD19、cCD22和CD79a表达，仅表达HLA-DR、CD34和CD38及TdT^[9]，通常表达一种表面谱系标记（如CD13、CD33或CD7）^[10]。Cuneo等^[11]在对9例AUL患者的早期研究中，发现所有病例均缺乏CD13和CD33，在仅测试的3例患者中，有2例CD117呈阳性。Weinberg等^[12]在研究中发现，24例AUL患者中有13例（48%）缺乏CD13或CD33的表达，只有6例（22%）缺乏所有髓样标志物（包括CD117、CD13和CD33）的表达，所有患者均无CD19、CD20或CD10表达，但在24例患者中有5例显示了部分cCD22或cCD79a共表达，所有患者均无CD3及单核细胞标志物表达，11例（46%）AUL患者可见其他细胞相关抗原，CD17最常见。

由于其罕见性，人们对AUL的遗传学异常知之甚少，未发现特异的遗传学异常。国外早期研究报道了AUL患者常有的染色体改变，包括del（20q）、8号和7号染色体四体、5q缺失、13号染色体三体以及12q三体^[11,13,14]，并在1例AUL患者中发现了复杂的核型^[11]。1992年von Lindern等^[15]在1例AUL患者中鉴定出SET基因，后有学者发现其与AUL发病相关^[16]，2010年Kim等^[17]首次报道了1例SET-NUP214融合基因阳性的AUL病例。Heesch等^[18]研究发现与其他白血病相比，AUL表现为预后不良相关的基因（如BAALC、ERG和MN1）的过表达，这表明AUL可能来源于早期造血祖细胞，但并未发现如WT1、FLT3、BCR-ABL和MLL-AF4等常见的高危突变，该研究还发现4/5的研究病例有异常的核型，表明AUL患者中染色体异常的发生率较高。Lao等^[19]研究发现AUL常有骨髓增生异常综合征（MDS）相关的染色体改变，例如del5/5q、del7/7q和del17/17p，以及DNMT3A、ZRSR2、RUNX1、STAG2、RAD21和TP53基因突变，并且认为异常的细胞表面蛋白表达可能无法真正代表被概括的造血细胞类型，基因表达谱分析可能是对这些实体进行分类的更好方法。Weinberg等^[12]在研究中发现AUL病例中33%的患者存在PHF6突变，40%的患者存在SRSF2突变，还有RUNX1、ASXL1和BCOR基因突变，但AUL的异常核型总体发生率较低（44%）。Patel等^[20]报道了1例IDH1 R132G的突变以及RUNX1突变阳性的AUL患者，该患者也是首个应用IDH靶向抑制剂ivosidenib治疗的病例。

AUL的诊断标准较为统一，首选流式细胞术检查，进行免疫表型分析时需包含多种抗原，必须排除髓系和淋巴细胞免疫标记以及浆细胞样树突细胞（CD4/CD56）、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和NK相关的标记的表达^[7]。1986年Raghavachar等^[21]提出的AUL诊断标准为：无髓系分化的形态学特征，细胞化学PAS、MPO、NSE阴性，不表达T细胞抗原和B细胞抗原，且cIg表达阴性。随着形态学及免疫学的发展，1991年M₀被英法美协作组（FAB）协作组归入AML，不再归于AUL。2008年版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中指出AUL白血病细胞一般表达1种某类造血系列膜抗原，缺乏CyCD3和MPO等T系和髓系特异性标记，无CD19强表达或CyCD22和CyCD79a等B系特异性标志，同时也缺乏巨核细胞和浆细胞样树突细胞等系列特异性标志，原始细胞常表达HLA-DR、CD34或CD38，TDT可阳性^[1]。

AUL需要与分化程度极低的AML相鉴别，分化程度极低的AML在FAB分型中相当于AML-M0，表现为MPO阴性，至少有2种髓系相关标记（包括CD13、CD33和CD117）的表达^[12]，两种白血病在生物学特征方面也有明显差异。而随着二代测序等更精确的遗传学检测手段的应用，基因表达谱分析可能会进一步帮助临床中AUL的诊断。

目前AUL无标准治疗方案，且整体预后很差。早期研究采用ALL或AML方案化疗效果不满意，缓解后短时间内容易复发^[22]。目前主要的化疗方案仍未统一，Heesch等^[18]报道了10例AUL患者，其中5例接受了AML方案化疗，4例接受了ALL方案化疗，1例接受了两者的混合方案治疗，3年总生存率为44%，与接受AML方案治疗的患者相比，ALL方案诱导治疗后完全缓解的患者更多，接受造血干细胞移植的患者疗效更好。有研究指出儿童、青少年和青年AUL患者倾向于类似ALL的多药化疗方案，有移植条件者可以选择异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗，不缓解者可考虑AML方案；对于成年AUL患者，可选择AML或ALL方案化疗；对于年老体弱等无法耐受积极化疗者，可以考虑使用去甲基化药物、低剂量阿糖胞苷或长春新碱和类固醇进行低剂量化疗的试验^[23]；而对于有靶向分子标志物者，则可以选择靶向治疗。

Kurosawa等^[24]研究了10例接受了allo-HSCT的AUL患者，其中大多数患者（7/10）最初接受了AML方案化疗，结果表明大多数AUL对原发诱导化疗耐药，而接受allo-HSCT的AUL患者预后仍然不良，复发率很高，但无细胞遗传学异常且移植时处于完全缓解状态的患者可以实现长期生存，这表明移植患者的选择很重要，而AUL患者染色体异常和移植时疾病的缓解状态可能会影响移植患者的预后。

随着遗传学异常的不断发现，AUL患者中检测出去甲基化相关的SET基因，而5-阿扎胞苷作为DNA甲基化抑制剂已被用于治疗某些恶性血液病。2016年Veronika等^[25]报道了1例高剂量化疗难治的AUL儿童经5-阿扎胞苷单药序贯半相合allo-HSCT后获得了持续缓解。

ivosidenib作为IDH1酶的靶向抑制剂，用于IDH1突变复发难治AML成年患者的治疗。Patel等^[20]首次报道了接受ivosidenib治疗的AUL患者，该患者IDH1基因突变阳性，在AML7+3方案诱导治疗第8天出现各种危及生命的出血并发症，并发现患有输血难治性血小板减少症，第17天开始使用ivosidenib治疗，ivosidenib治疗14 d后血细胞计数开始恢复，第34天骨髓完全缓解，并检测IDH1基因突变转阴。这表明对于IDH1突变的AUL患者，可考虑使用ivosidenib进行靶向治疗。

AUL不表达任何谱系的特异性标志，无骨髓分化的形态特征，可能来源于早期造血祖细胞，目前尚无标准治疗方案，总体治疗缓解率低、易复发，与其他类型白血病相比预后差。但AUL发病率低、临床罕见，可供研究的病例数较少，近年来随着AUL免疫分型、基因检测以及染色体分析等方面的不断完善，临床医师对AUL的认识及诊断水平有所提高，进一步探讨有效的治疗方案以及合理的分子靶向治疗等，从而改善AUL患者的预后。