淋巴瘤微环境是影响淋巴瘤发生、发展的重要因素，参与调控机体免疫系统对淋巴瘤细胞的识别和免疫应答。在淋巴瘤的免疫治疗时代，微环境的状态也影响了基于单克隆抗体、小分子化合物等免疫靶向药物对淋巴瘤细胞的作用。其中，微环境相关的免疫逃逸是导致淋巴瘤治疗失败的重要因素之一。文章就基质细胞免疫细胞亚群、血管增生、缺氧状态、免疫检查点等微环境因素和免疫逃逸的相关研究最新进展进行综述。
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在淋巴瘤免疫治疗时代，仍然有部分淋巴瘤患者无法获得较好的治疗应答，多种因素引发的免疫逃逸是导致淋巴瘤治疗失败的主要原因。其中，针对淋巴细胞和肿瘤细胞之间的免疫检查点的研究不仅具体阐明了免疫逃逸的机制，基于免疫检查点开发的单克隆抗体药物，如细胞程序性死亡受体1及其配体1（PD-1/PD-L1），细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），在临床治疗中已经为淋巴瘤患者的治疗带来新的变革。淋巴瘤的免疫逃逸是发生在淋巴瘤细胞和机体免疫系统之间的复杂的免疫反应过程，受到多种因素影响。近年来，围绕淋巴瘤免疫逃逸的研究取得了较多进展，文章就基质细胞、免疫细胞亚群、血管增生、缺氧状态以及免疫检查点等因素和淋巴瘤免疫逃逸发生的研究进展进行综述。
成纤维细胞是淋巴瘤间质的关键成分之一，在淋巴瘤进展和转移中起着突出的功能作用。成纤维细胞在恶性淋巴瘤中被广泛激活为肿瘤相关成纤维细胞（CAF）[1]。CAF可分泌细胞上基质（ECM）降解酶基质金属蛋白酶（MMP），破坏淋巴瘤微环境的结构，增加淋巴瘤的侵袭性；也可产生各种促血管新生的信号蛋白和趋化因子，包括间质细胞衍生因子（SDF）-1、表皮生长因子受体（VEGF）、成纤维细胞生长因子2（FGF2）、白细胞介素8（IL-8）/CXCL-8、血小板源性生长因子C（PDGF-C）等促进血管新生；另外，其降解ECM时，可释放出被结合的VEGF，促进淋巴瘤血管生成。
VEGF作为血管生成过程中最重要的刺激因子，密切影响着淋巴瘤的发展，淋巴瘤细胞可以通过自分泌与旁分泌结合的方式维持VEGF水平。有研究表明大多数非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞在血清饥饿条件下自身也可检测到VEGF的分泌[2]。VEGF主要依靠与VEGF受体2（VEGFR-2）结合，继而激活相关的下游信号通路产生作用，VEGF/VEGFR下游的主要信号通路为PI3K-AKT-mTOR和RAF-MEK-ERK信号通路，这些信号可以促进新生血管的形成并诱导其形成管腔样结构，同时还可以提高微血管的通透性，促进淋巴瘤的进展和转移。
巨噬细胞可分为M1型与M2型。M1型即经典活化的巨噬细胞，是由白细胞介素12（IL-12）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）介导炎症反应；M2型即替代活化的巨噬细胞，是由IL-3、IL-4和IL-10介导的，促进淋巴瘤生长、增殖和扩散。淋巴瘤相关巨噬细胞（LAM）属于M2型。LAM分泌大量的促血管生成因子，促进淋巴瘤血管新生；还可分泌大量基质蛋白和蛋白酶，促进基底膜的降解，利于淋巴瘤的侵袭；LAM产生的MMP-9通过裂解IL-12受体（IL-2R）α活化调节性T细胞（Treg）细胞，血清中IL-2R的水平对淋巴瘤的预后判断有重要作用[3]。
研究显示，巨噬细胞可活化PI3Kγ信号通路，抑制T细胞的激活，促进淋巴瘤的免疫抑制作用，而阻断PI3Kγ信号通路可增强淋巴瘤对抗肿瘤药物及免疫治疗的灵敏度[4]。另外，巨噬细胞表面可表达SIRPα，可与CD47分子结合，致SIRPα胞内区域的免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）被磷酸化，从而发生积聚反应，招募并结合蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-1和SHP-2），ITIM被SHP-1和SHP-2所激活，而ITAM的磷酸化又可以进一步激活与之结合的SHP-1和SHP-2，通过这种酪氨酸激酶信号转导途径传递抑制信号，阻碍肌球蛋白在巨噬细胞突触间的聚集，以此降低巨噬细胞的摄取吞噬作用，从而阻止淋巴瘤细胞被清除，逃避免疫监视。
Th17细胞是一种CD4+效应性T细胞，转化生长因子β（TGF-β）和IL-6是Th17细胞分化的启动因子，在两者同时存在的情况下，活化的CD4+细胞向Th17细胞分化。Th17细胞分泌许多细胞因子，最具特征性的就是IL-17，它具有很强的促炎症作用，在机体抗胞外菌感染和自身免疫病的免疫病理机制中起重要作用。Th17细胞还能够分泌IL-21，IL-21也有促进Th17细胞分化的作用，可以诱导IL-23受体表达的增加，并抑制TGF-β引起的Foxp3表达，从而阻止初始T细胞向Treg细胞的分化。有研究表明，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者存在外周血Treg/Th17细胞比值异常，这种失衡状态与患者预后密切相关，将为DLBCL的疗效监测和预后评价提供新靶点[7]。
Treg细胞是一类CD4+ CD25+的T细胞亚群，其特征性转录因子为Foxp3，通过释放抑制性细胞因子如IL-10、IL-4及TGF-β促进淋巴瘤的增殖与活化，亦可抑制B细胞、自然杀伤（NK）细胞和其他免疫细胞的功能。还可以通过调控CTLA-4、PD-1等表达直接与靶细胞上相应受体结合，抑制干扰素γ（IFN-γ）、TNF-α和IL-2等重要细胞因子的表达。也可通过下调抗原呈递细胞（APC）的功能或竞争APC上的共刺激分子来抑制效应T细胞[8]。研究表明，Treg过度激活或数量增加可能会降低免疫反应和抗肿瘤免疫力，并可能促进淋巴瘤的发生、发展[9]。
霍奇金淋巴瘤（HL）组织中Treg（尤其是CD4+ CD25+）细胞的数量和活性均很高，可通过抑制IL-2的产生和上调IL-2Rα链（CD25）的表达来发挥局部免疫抑制作用，延迟或抑制CD8+ T细胞和NK细胞抵抗肿瘤抗原的能力，从而保护RS细胞免受免疫学监测和清除，提示RS细胞周围微环境中Treg的存在可能具有预后价值[10]。研究发现活化的Treg细胞通过表达胞外酶CD39和CD73，使胞外ATP转化为腺苷，又通过腺苷和A2A受体信号通路来介导免疫抑制，而Treg细胞在凋亡后会释放大量的ATP，快速转变为腺苷，腺苷与T细胞表面相应受体结合，抑制效应T细胞功能[11]。因此，通过阻断CD39和CD73通路来控制或阻断Treg细胞的抑制活性可能会产生更明显的治疗效果。
NK细胞为一种存在于天然免疫系统中的淋巴细胞，具有细胞毒性和免疫调节双重功能，在天然免疫和过继免疫治疗中发挥重要作用。在B细胞淋巴瘤中，经典型HL比DLBCL更容易逃避NK细胞的免疫监视。淋巴瘤诱导循环中的NK细胞群体变化可能与髓源性抑制细胞（MDSC）有关。MDSC上调色氨酸分解代谢的限速酶——吲哚胺2，3-二加氧酶，通过色氨酸耗竭而抑制NK细胞增殖。另一种可能是这些NK细胞异常在B细胞淋巴瘤发生之前就已经存在，并且容易诱导B细胞淋巴瘤的发生、发展[12]。Bachanova等[13]研究NK细胞疗法治疗晚期难治性NHL时发现，与健康对照组的NK细胞相比，难治性NHL患者的自体NK细胞表现出功能低下，CD16表达较低，免疫抑制受体TIGIT表达较高。晚期NHL的供体NK细胞疗法的开发，可以通过破坏免疫抑制环境和输注外源性IL-15来进一步提高治疗效果，可能会克服化学治疗的耐药性。
缺氧对淋巴瘤微环境有深远的影响。缺氧诱导因子1-α（HIF-1α）是淋巴瘤细胞在缺氧条件下调控基因表达的关键转录因子之一。通过激活下游靶基因协调控制细胞应答使淋巴瘤细胞适应缺氧环境，参与了淋巴瘤细胞代谢、新生血管形成、红细胞生成、淋巴瘤细胞分化、细胞浸润等过程，最终导致淋巴瘤生长增殖、侵袭转移[14]。
HIF-1α亚基是功能性亚单位，在正常氧条件下，脯氨酰羟化酶（PHD）使用氧作为底物，羟化修饰HIF-1α后与pVHL蛋白结合，经泛素蛋白酶途径降解[15]。而在缺氧条件下，PHD活性受到抑制，导致HIF-1α羟化受阻，稳定并增多向核内移动，与HIF-1β结合形成HIF-1二聚体[16]，从而引起一系列靶基因如VEGF、促红细胞生成素（EPO）的表达增强，促进淋巴瘤的发生、发展。低氧应激通过选择性地抑制临床相关的缺氧靶点（如GLUT-1、HK2和CTY-C）而导致蛋白质翻译的抑制，蛋白质翻译机制中的这一调节与低氧诱导线粒体功能的降低和细胞生长的阻力有关。有研究表明，HK2与淋巴瘤表型显著相关，参与了DLBCL的进展[17]。在低氧应激下，eIF4E-1选择性地翻译DLBCL中的HK2。eIF4E-1与HIF-1α的激活一起参与缺氧诱导的HK2的表达。HK2的表达是一个独特的代谢特征，可能是DLBCL治疗的一个有吸引力的靶点。HK2翻译的独特性可能对DLBCL细胞的治疗和疾病预后中具有重要意义。
PD-L1在淋巴瘤微环境（尤其是肿瘤浸润的巨噬细胞）和淋巴瘤细胞中均有表达，而PD-1主要在微环境的T细胞中表达。在鼻型结外NK细胞和T细胞淋巴瘤中，由于EB病毒（EBV）感染，EBV基因表达产物潜伏膜蛋白1（LMP1）可通过JAK3和STAT5的磷酸化或c-Jun的参与增加PD-L1的表达[18]，当PD-1与PD-L1结合时，IL-2的表达和糖代谢均下降，导致CD8+ T细胞和CD4+ T细胞功能丧失[19]，同时通过抑制下游PI3K-AKT-mTOR和RAS-MAPK-ERK信号通路，致使T细胞内糖酵解代谢和氨基酸代谢的下调和脂肪酸氧化增加，导致T细胞异常分化效应和记忆分化障碍，同时增强Treg功能和T细胞衰竭[20]。目前认为阻断PD-1/PD-L1信号通路，可阻止PD-1介导的近端TCR信号的衰减，恢复和增强耗竭的CD8+效应T细胞抗肿瘤免疫活性。
HL是PD-1/PD-L1研究进展中发现的最快的血液系统疾病之一。经典型HL通常预后较好，但复发难治经典型HL患者仍难以获得长期缓解和生存。经典型HL的R-S细胞存在9p24.1染色体异常，导致PD-L1过表达，与T细胞表面PD-1结合，诱导免疫耐受。PD-1或PD-L1抗体可阻断PD-1/PD-L1通路，逆转免疫耐受，发挥抗肿瘤作用。JapicCTI-142755试验[21]是一项评估纳武单抗（nivolumab）（PD-1抑制剂）在复发难治经典型HL中疗效和安全性的临床Ⅱ期试验，结果显示，总有效率（ORR）为81.3%、6个月总生存（OS）率和无进展生存（PFS）率分别为100%和60.0%。纳武单抗在缩小肿块体积、改善全身症状和延长OS方面使患者受益，且安全性较好。
CTLA-4又名CD152，由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白质，表达于活化的CD4+和CD8+ T细胞，其配体亦是CD80和CD86两个分子，相互结合后产生抑制性信号，下调或终止T细胞的活化[22]，与T细胞表面的协同刺激分子受体（CD28）具有高度的同源性。与CD28相比，CTLA-4对CD80和CD86具有更高的结合亲和力，因此CTLA-4介导的细胞外区域信号具有抑制和关闭T细胞依赖性免疫反应的作用。另外，CTLA-4的另一种抑制机制涉及负信号的传递和CTLA-4的细胞结构域，需要CTLA-4的细胞质尾区参与[23]。CTLA-4的抑制作用被认为是通过其与酪氨酸磷酸酶SHP1、SHP2和PP2A的结合产生。这两种作用抑制了细胞周期进展、IL-2产生和生存途径等，导致了免疫应答的终止[24,25]。此外，CTLA-4可以通过STAT-3途径促进T细胞淋巴瘤的增殖。
淋巴瘤细胞通过调控自身的生物学行为并改变其所处的肿瘤微环境，进而促进淋巴瘤细胞的发生、发展。在淋巴瘤的免疫治疗时代，淋巴瘤患者的生存率得以明显提高，但是仍然有近50%的淋巴瘤患者最终治疗失败，而淋巴瘤微环境改变引起的免疫逃逸是导致治疗失败的主要因素。随着针对基质细胞、免疫细胞、缺氧、血管增生等微环境因素对免疫逃逸发生的研究深入，更多的淋巴瘤免疫逃逸机制被不断发现，也为未来基于针对免疫逃逸的靶向以及免疫治疗等新的治疗方法提供了理论依据。
所有作者均声明不存在利益冲突
