维奈克拉是一个口服的选择性小分子bcl-2抑制剂，2018年11月美国食品药品管理局（FDA）加速批准维奈克拉联合阿扎胞苷用于治疗75岁以上或不能耐受强化疗的初诊急性髓系白血病（AML）患者。DiNardo等^[1,2]研究显示该方案在老年或不能耐受强化疗的初治AML患者中可获得约70%的完全缓解（CR）率。他们还报道了全球Ⅲ期VIALE-A临床研究的结果，在431例不能耐受强化疗的AML患者中，286例接受维奈克拉+阿扎胞苷方案治疗，CR和血液学未完全恢复的完全缓解（CRi）率为66.4%，中位随访20.5个月，中位总生存（OS）时间为14.7个月^[2]。本文结合2020年第62届美国血液学会（ASH）年会报道对维奈克拉治疗AML的新进展进行介绍。

维奈克拉与去甲基化药物（HMA）联用是治疗AML的经典组合。但有研究者将维奈克拉与传统化疗药物联用也获得了良好的治疗反应。

美国MD Anderson癌症中心的Lachowiez等^[3]将维奈克拉联合FLAG-IDA方案用于诱导、巩固治疗初治或复发难治AML患者，并在第62届ASH年会上报道了中期研究结果。62例AML患者已完成至少1个周期治疗，其中初诊27例，复发难治35例。41例（66%）接受1~2个周期治疗，21例（34%）接受≥3个周期治疗。30、60 d死亡率分别为0和4.8%，死亡患者均为复发难治患者。患者总反应率[ORR，CR+CRi+部分血液学恢复的完全缓解（CRh）+形态学无白血病状态（MLFS）+部分缓解（PR）]为84%。初诊和复发难治患者的细胞遗传学完全缓解（CRc，CR+CRh+CRi）率分别为89%和66%，达到CRc患者中，微小残留病（MRD）转阴率为83%。96%初诊和70%复发难治患者经过流式细胞术检测达到MRD转阴。初诊患者中，预后良好、预后中等、预后不良患者的CRc率分别为100%、85%、89%，复发难治AML患者分别为83%、60%、55%。KMT2A突变患者的CRc率为100%（7例），髓外病变患者的CRc率为50%（4例）。在复发难治AML患者中，携带抑癌基因突变（TP53、WT1、PHF6）的患者比无该类突变患者的治疗反应率更高（66%比19%，P=0.014），而NPM1突变患者的CRc率为100%。中位随访11个月，中位OS时间未达到，中位无事件生存（EFS）时间为16个月。初诊和复发难治患者的1年OS率分别为92%和52%。52%（32例）的患者成功接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），初诊和复发难治患者移植后1年OS率分别为90%和75%。研究者认为FLAG-IDA联合维奈克拉方案安全有效，特别是对于高危的初诊患者和复发难治患者，可作为移植桥接的有效方案。

同样来自美国MD Anderson癌症中心的Kadia等^[4]开展了一项Ⅱ期临床研究，将维奈克拉与CPX351（阿糖胞苷和柔红霉素的脂质体制剂）联用。18例患者纳入研究，诱导阶段CPX351包括（柔红霉素44 mg/m²+阿糖胞苷100 mg/m²，第1、3、5天），巩固阶段CPX351剂量为（柔红霉素29 mg/m²+阿糖胞苷65 mg/m²，第1、3天），维奈克拉剂量为300 mg，第2天至第21天，如果第14天骨髓增生减低且无明显白血病细胞可以中断维奈克拉用药。患者中位年龄51岁（29~71岁）。17例（94%）为复发难治患者，1例为初诊治疗相关的AML[前期诊断为骨髓增生异常综合征并接受过维奈克拉联合HMA治疗，且进行针对骨髓增生异常综合征的造血干细胞移植（SCT）]。9例（50%）带有不良核型，其中6例（33.3%）带有复杂核型，6例（33.3%）带有TP53突变，7例（41%）复发难治AML前期接受过维奈克拉治疗。16例复发难治AML可进行疗效评估，CR 1例（6%），CRi 5例（31%），形态学无白血病状态（MLFS）1例（6%），ORR为44%（7例）。前期未接受过维奈克拉治疗的10例患者ORR为60%（6例），而接受过维奈克拉的患者ORR为17%（1/6）。获得ORR的患者中6例（86%）进行了SCT。中位OS时间为6.4个月，6个月OS率为53%。前期是否接受维奈克拉治疗的OS无明显差异。4、8周死亡率分别为11%和22%。剂量限制性不良反应主要为粒细胞缺乏及血小板减少症。≥3级不良事件主要为感染、恶心、肺炎及骨髓抑制。研究提示如果患者前期未接受过维奈克拉治疗，采用维奈克拉联合CPX351可作为复发难治AML的一种有效治疗手段。

Kadia等^[5]前期报道克拉屈滨+小剂量阿糖胞苷（LDAC）与阿扎胞苷交替治疗可提高老年AML患者的CR率并可延长长期生存时间。2020年他们开展了一项Ⅱ期临床研究^[6]，在上述方案基础上加用维奈克拉400 mg，第1天至第21天口服治疗。该研究纳入48例60岁以上或不适合强化疗的新诊断AML患者，排除急性早幼粒细胞白血病及核心结合因子相关的AML。患者中位年龄68岁（57~84岁）。诱导治疗方案：静脉注射克拉屈滨5 mg/m²，注射时间超过30 min，第1天至第5天；皮下注射阿糖胞苷20 mg，2次/d，第1天至第10天；口服维奈克拉400 mg，第1天至第21天。巩固、维持治疗方案：2个周期静脉注射克拉屈滨5 mg/m²，第1天至第3天，联合皮下注射阿糖胞苷20 mg，2次/d，第1天至第10天；交替2个周期皮下注射阿扎胞苷75 mg/m²，第1天至第7天，最多使用18个周期。在每个周期的第1天至第14天均口服维奈克拉400 mg治疗，并依据骨髓情况及合并使用CYP3A抑制剂的情况调整维奈克拉的剂量。4周为1个周期，最多允许诱导治疗2个周期。37例（77%）达到CR，8例（17%）为CRi，CR/CRi率为94%。中位应答时间为1个周期（1~3个周期）。在达到CR/CRi时，36例（80%）患者多参数流式细胞术检测MRD为阴性。在血细胞计数完全恢复的CR患者中，MRD阴性率为92%（34/37）。在继发性AML（sAML）和不良核型的患者中，CR/CRi率分别为83%（CR率58%，CRi率25%）和83%（CR率50%，CRi率33%）。该方案耐受性良好，4、8周死亡率分别为0和6%。最常见的3~4级非血液学不良事件是中性粒细胞减少性发热（20例）、肺部感染（9例）、排尿减少（2例）、恶心（1例）、急性肾损伤（1例）、头晕（1例）和黏膜炎（1例）。45例应答患者中，11例（24%）继续进行allo-HSCT。中位随访11个月以上，患者中位OS时间未达到，6、12个月OS率分别为86%和70%。在获得CR的患者中，MRD阳性或阴性患者的中位OS时间分别为10.7个月和未达到（P=0.056）。sAML和原发AML患者的中位OS时间分别为10.6个月和未达到（P=0.09）。

维奈克拉联合阿扎胞苷能够使70%左右的患者达到缓解，但是缓解之后应该进行怎样的治疗选择是血液科医生面临的新问题。

Pollyea等^[7]对比了维奈克拉联合阿扎胞苷治疗获得缓解之后不同方案巩固治疗患者的生存获益。共119例60岁以上患者在使用维奈克拉联合阿扎胞苷方案诱导治疗后获得缓解，然后根据患者病情及意愿决定是否进行allo-HSCT。60例患者合适进行移植，其中21例接受了allo-HSCT，中位年龄65岁（60~73岁），中位移植距诊断时间为176 d（69~643 d）。37患者进行了移植咨询，7例患者因客观原因未进行allo-HSCT，30例患者具有移植可能性但最终选择不进行allo-HSCT，中位年龄72岁（64~78岁）。移植组患者的中位OS时间未达到，与之相比，能够进行移植但最终拒绝的患者中位OS时间为588 d（P=0.01），不能进行移植患者的中位OS时间为291 d（P≤0.001）。提示在接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗的患者中，如果后续体能状态改善、有移植条件时，allo-HSCT似乎可以提高患者的生存获益。

Maiti等^[8]评价了MRD在维奈克拉联合地西他滨方案治疗后的意义。该研究纳入121例患者，中位年龄72岁（68~77岁），原发74例，继发47例。采用维奈克拉联合地西他滨方案治疗，其中诱导阶段地西他滨为20 mg/m²连用10 d，巩固阶段连用5 d，每4~6周重复1次。ORR（CR、CRi、MLFS）为81%，CR/CRi率为71%，53%的ORR患者达到MRD转阴。达到治疗反应的中位时间为1.4个月（1.1~2.6个月），中位MRD转阴时间为2.0个月（0.9~3.1个月）。16例患者进行了allo-HSCT。中位OS时间为11.7个月，中位无复发生存（RFS）时间为9.0个月，中位随访20.2个月，仍有51例患者生存。达到CR、CRi、MLFS患者如同时达到MRD转阴，其生存明显优于MRD阳性患者，中位OS时间分别为25.1、10.9个月（P=0.02）。治疗1个月后获得MRD转阴的患者比MRD阳性患者死亡风险下降85%，中位OS时间分别为25.1、3.4个月（P<0.001）。治疗2个月获得MRD转阴的患者与MRD阳性患者中位OS时间分别为25.1、8.0个月（P<0.001），中位RFS时间分别为未达到和6.7个月（P<0.001）。与化疗一样，MRD监测在采用维奈克拉联合HMA治疗的AML患者中仍有重要的生存预测作用。

目前维奈克拉联合HMA方案主要用于不适合强化疗或老年初诊AML的治疗，现在有学者尝试应用维奈克拉治疗复发难治AML。

Maiti等^[9]回顾性对比了10 d地西他滨联合维奈克拉方案与强化疗治疗复发难治AML的疗效。共有54例复发难治AML采用10 d地西他滨（20 mg/m²）联合维奈克拉治疗进行再诱导治疗，获得缓解之后巩固阶段采用5 d地西他滨的联合方案治疗。患者中位年龄62岁（18~84岁），78%患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0~1分，中位前期治疗为2线（1~8线）。最终CR率为22%，CR/CRi率为41%，MRD转阴患者占54%，19%患者在缓解后进行了allo-HSCT。回顾性分析的54例采用强化疗患者的中位年龄为59岁（27~69岁），72%患者ECOG评分为0~1分。化疗方案采用CLIA、CIA、FIA[CLIA方案：克拉屈滨5 mg/m²第1天至第5天，阿糖胞苷1~2 g/m²第1天至第5天，伊达比星10 mg/m²静脉注射第1天至第3天；CIA和FIA方案包括伊达比星10 mg/m²第1天至第3天，阿糖胞苷1 g/m²第1天至第5天，联合氯法拉滨15 mg/m²第1天至第5天或氟达拉滨30 mg/m²第1天至第5天]。最终CR率为22%，CR/CRi率为30%，11%患者达到缓解后进行了allo-HSCT。获得最佳反应需要的中位治疗周期数均为1个（1~7个）。30 d死亡率分别为7%、9%，中位OS时间分别为7.1、5.5个月（P=0.16），两组对挽救方案耐药的比例分别为28%和54%（P<0.01）。

Yilmaz等^[10]报道了一项Ⅰ_B~Ⅱ期临床研究的部分数据，比较了奎扎替尼联合地西他滨联合或不联合维奈克拉在FLT3-ITD突变AML中的疗效。该研究共纳入21例初诊或复发难治AML患者。其中10例给予10 d地西他滨联合奎扎替尼方案治疗，7例患者有FLT3-ITD突变（1例初治，6例复发难治，前期入组未考虑FLT3突变情况），4例（57%）（1例初诊，3例复发难治）达到CRc，中位随访12个月，6例复发难治患者中位OS时间为5.7个月。达到CRc的4例患者3例接受了allo-HSCT，截至末次随访，2例仍处于缓解状态。11例患者接受10 d地西他滨、维奈克拉联合奎扎替尼治疗，10例（1例初诊，9例复发难治）纳入分析。9例（90%，1例初诊，8例复发难治）获得CRc，其中5例FLT3经聚合酶链反应（PCR）检测转阴。60 d死亡率为0，中位随访6个月，中位OS时间未达到，6个月OS率为86%。5例继续原方案治疗的患者仍为缓解状态，2例患者进行allo-HSCT，仍在进行移植生存随访，2例患者复发。采用三药联合治疗的患者进行了纵向单细胞测序分析。1例患者基线有FLT3-ITD、NRAS、IDH1/2、SRSF2、DNMT3A、RUNX1、CSF3R突变，CRc持续时间为3周，患者在治疗前可见两组原始细胞亚群，分别为单核细胞（CD33⁺/CD34^-/CD68⁺）和髓系幼稚亚群（CD33⁺/CD34⁺）。单核细胞亚群低表达bcl-2，高表达MCL-1，这群细胞CD128比例下降较少（从25.8%下降至10.8%），而髓系幼稚细胞高表达bcl-2，低表达MCL-1，CD128比例从52%下降至5.5%。热图分析提示信号通路（MCL-1、STAT、bcl-XL、MAPK）在髓系幼稚细胞中明显下调，而在幼稚单核细胞中仍保持活化状态。患者在第2个周期治疗开始前复发，主要为单核细胞复发，其CD128比例从10.8%升高至14.4%。另一例患者（携带FLT3-ITD突变）幼稚细胞亦有单核细胞（1.9%）及幼稚粒细胞（94.4%）两个亚群，但均高表达bcl-2，CD128幼稚粒细胞基本消失（0.25%），仅单核细胞有少量残留（4.63%），该患者活化信号通路（MCL-1、STAT、MAPK、c-myc）在两个细胞亚群中均有明显下调，目前已经持续缓解11个月。可见10 d地西他滨、维奈克拉联合奎扎替尼方案在FLT3-ITD突变的复发难治患者中具有良好活性，而治疗前后通过单细胞测序检测凋亡信号转导通路可能预测患者的治疗反应。

AML是一种异质性肿瘤，这与不同患者可能携带不同的分子学改变相关，哪些分子学改变对维奈克拉联合HMA的治疗相对敏感，哪些疗效相对较差，是维奈克拉联合HMA进入临床治疗后血液学专家比较关心的问题。

Kim等^[11]报道了维奈克拉联合地西他滨治疗有TP53突变高危初治AML的疗效。研究纳入60岁以上且有TP53突变的初治AML患者，采用地西他滨20 mg/m²治疗10 d，4~6周为1个疗程进行诱导治疗，获得缓解后采用5 d地西他滨方案进行巩固治疗。维奈克拉剂量为400 mg/d，当骨髓抑制较重时允许减量。共121例患者接受治疗，中位年龄72岁（49~89岁）。37例（31%）患者有TP53突变。TP53阳性更多与治疗相关AML、不良遗传学分层呈正相关，而较少与NPM1（3%）、RUNX1（5%）、ASXL1（5%）突变同时出现。总CR/CRi率为69%（84例），MRD转阴患者占42%（51例）。TP53阳性与阴性患者CR率分别为35%和57%（P=0.026），两组CR/Cri率分别为54%和76%（P=0.015），MRD转阴率分别为19%和52%（P=0.001）。中位获得治疗反应时间为1.2、1.7个月（P=0.259），60 d死亡率分别为27%和2%，差异有统计学意义（P<0.001），TP53阳性组的死亡均与原发疾病难治相关。获得治疗反应后，TP53阳性患者均未行造血干细胞移植，而阴性组有16例进行了移植。两组中位OS时间分别为5.2、19.4个月（P<0.001）。TP53阳性并获得CR的患者中位OS时间为9.6个月，CRi患者为5.6个月。两组中获得CR/CRi患者中位缓解持续时间（DOR）分别为3.5个月和未达到。TP53突变阳性是血液肿瘤患者的不良预后因素，维奈克拉联合地西他滨治疗仍无法为该亚群患者带来更好的生存获益，需要采用新的药物来克服其不良预后影响。

Pollyea等^[12]对前期维奈克拉联合阿扎胞苷治疗初诊不适合强化疗患者的全球临床试验（NCT02993523、NCT02203773）中有IDH1/2突变的患者进行了分析。共107例患者IDH1/2突变阳性，其中79例采用维奈克拉+阿扎胞苷方案治疗，28例接受了安慰剂联合阿扎胞苷治疗，中位年龄分别为76岁（64~90岁）、78岁（62~90岁）。细胞遗传学中危组患者比例为79%、68%，预后不良组患者比例为21%、32%。73%、86%为初治AML，27%、14%为sAML。两组中IDH1突变患者例数分别为32例（40.5%）和11例（39.3%），IDH2突变患者为49例（60.0%）和18例（64.3%）。中位治疗周期分别为8、2.5个周期，CR/CRh率分别为72%、7%；达CR/CRh所需时间分别为1.0、2.6个月；50%、0患者第1个周期即获得疗效；中位DOR为29.5、15.5个月，中位OS时间为24.5、6.2个月。IDH1突变患者中，试验组和对照组的CR/CRh率分别为59%、9%，获得疗效所需要时间分别为2.3、3.1个月。25%、0患者在第1个周期获得疗效；中位DOR和OS时间分别为21.9个月、未达到及17.5、2.2个月。IDH2突变患者中，CR/CRh率分别为80%和6%，获得疗效所需时间分别为1.0、2.1个月；67%、0患者在第1个周期获得疗效；中位DOR为未达到、15.5个月，中位OS时间为未达到、13.0个月。IDH2-R140突变患者中，CR/CRh率分别为75%和7%，获得疗效所需要时间分别为1.0、2.1个月；58%、0患者在第1个周期获得疗效；中位DOR为未达到、15.5个月，中位OS时间为未达到、12.7个月。IDH2-R172突变患者中，治疗有效率为92%和0，获得疗效所需时间为1.0个月；92%患者在第1个周期获得疗效；中位DOR为16.7、3.5个月，中位OS时间为未达到、13.7个月。经VA方案治疗后，IDH1/2突变患者的CR/CRh率较阴性患者高，中位DOR和OS时间分别为29.5、17.5个月及24.5、12.3个月。试验组与对照组出现3级以上血液学不良反应患者的比例分别为81%、74%，两组基本一致。

维奈克拉的出现给不能耐受强化疗或老年AML患者带来了新的治疗希望，但是目前仍有约1/3的患者对维奈克拉联合HMA原发耐药，另外该方案在复发难治AML患者中的缓解率不到50%。但是目前对于维奈克拉联合用药方案大多比较单一，仅是与HMA联合。第62届ASH年会报道了维奈克拉与传统化疗药物在复发难治患者中的应用尝试，与靶向药物联合应用于携带FLT3突变的患者，为维奈克拉的推广应用及提高维奈克拉的疗效带来了更多的可能。此外，不同遗传背景下维奈克拉联合HMA方案的有效率是大家关心的问题，第62届ASH年会主要报道了TP53这一严重预后不良突变及IDH1/2这两个目前已有靶向药物突变的疗效，更多分子学改变下的疗效需要更多研究数据支持。在经过维奈克拉联合HMA诱导达到缓解后，快速的MRD转阴具有更好的生存获益，如果患者条件允许，进行allo-HSCT可能会进一步改善患者生存。总之，维奈克拉是目前AML的一个新治疗手段，如何进一步发挥其疗效，需要尝试更多的组合方案，获得更多的临床试验数据。