克隆性造血是带有特定遗传学和（或）分子生物学标志的造血干细胞分化成为各系成熟细胞的过程，且这些成熟血细胞伴重现性遗传学异常。克隆性造血具有分化成为成熟血细胞的能力，但无恶性克隆扩增的特点。克隆性造血的病因包括两方面：一是衰老，克隆性造血是一种与年龄相关的造血模式，其发生率随年龄的增长而增加^[1,2]，在年龄超过90岁的人群中，可检测到高达18.4%的人具有体细胞突变；65~89岁的人群中，具有体细胞突变的占到5%~11%；而在年龄不到50岁的人群中只有1%出现了这种现象^[1,2,3]。二是环境因素，理化因素、烟酒、造血压力、免疫抑制、炎症反应、骨髓微环境紊乱、放化疗治疗相关等因素也参与了克隆性造血的过程^[4]，这些外界环境因素在分子遗传学基础上发挥阳性筛选作用。

经典的如涉及细胞生长信号（JAK2、GNAS、GNB1、CBL）和DNA损伤应答（TP53、RUNX1、PPM1D）的癌基因和抑癌基因突变不常见。相反，近三分之二的克隆性造血可能是由两种参与DNA甲基化酶的功能突变引起，如DNA甲基转移酶3A（DNMT3A）和TET癌基因家族成员2（TET2）^[5]。另外染色质调节因子附加性梳状1（ASXL1）突变、染色质重塑相关基因EZH2突变以及剪接因子（SF3B1、SRSF2、RPF8、U2AF1）突变也很常见。但有研究显示，剪接因子相关突变仅在70岁以上人群可见^[6]。

DNMT3A基因突变可出现在多种血液系统恶性疾病中，这种突变使肿瘤抑癌基因启动子区的DNA甲基化水平增高，使得肿瘤抑制基因沉默，促进恶性克隆。近年来发现TET2通过对DNA5-甲基胞嘧啶的氧化作用，参与DNA去甲基化，炎症信号通过SHP2-STAT3信号通路的过度激活可以诱导伴TET2突变的白血病前细胞的克隆性造血作用，抑制炎症信号可以减轻克隆性造血现象^[7]。ASXL1也是常见的突变基因之一，其羧基端的PHD结构域与染色质修饰有关，所以ASXL1基因突变导致造血功能受损^[8]。SF3B1基因突变在MDS-RS中也较常见，突变后的SF3B1基因不能正常编码剪切体的核心蛋白，进而影响mRNA的形成，导致疾病发生^[9]。

克隆性造血涉及的突变基因多数是表观遗传学异常，如DNMT3A、TET2和ASXL1突变，而恶性肿瘤主要是信号通路或转录因子相关的突变。克隆性造血具有克隆扩增优势而没有恶性转化特点，但有较高风险克隆演变为髓系恶性克隆。克隆性造血转变为恶性肿瘤的风险与突变克隆的数量、大小及突变类型有关，携带变异等位基因频率≥0.10或携带≥2个体细胞突变或涉及TET2、DNMT3A、ASXL1剪接体基因突变对髓系肿瘤转化风险分别具更高的阳性预测值^[10]。一项研究发现临床前MDS和健康个体相比，前者具有更多的突变类型（≥2个突变）（64%比8%）及更大的等位基因突变频率（40%比9%~10%）^[1,11]。高度怀疑MDS的患者具有高达93%的体细胞突变率，且这些疑似MDS患者均检测到≥2个突变^[12]。进展为MDS/急性髓系白血病（AML）的患者检测到基因突变类型TET2（39%）、SRSF2（26%）和ASXL1（20%），说明这些突变与更快进展为MDS/AML密切相关^[12,13]。克隆性造血演变为白血病克隆需要特定环境因素如免疫因素、物理伤害、炎症反应等。克隆性造血更容易演变为髓系恶性肿瘤，克隆性造血人群最终进展为MDS或AML较多，进展为淋巴系统恶性肿瘤较少。

CHIP的定义是在没有恶性肿瘤或其他公认的克隆性疾患者群的血细胞中存在与血液系统肿瘤相关的突变，但要求外周血中突变的等位基因频率≥2%^[14]。CHIP虽不是恶性肿瘤，但却是恶性血液系统肿瘤的克隆起源。通过外界环境的克隆筛选以及克隆突变积累最后发展成为肿瘤^[15]。CHIP与治疗相关肿瘤密切相关，CHIP的存在可能增加接受自体干细胞移植个体患者中与治疗相关的髓样肿瘤的风险^[16]。在自体干细胞移植后，伴有CHIP患者的总生存期明显短于没有CHIP的患者^[17]。Jaiswal等^[18]发现有CHIP的中老年人群患冠心病的风险几乎是没有CHIP人群的2倍。通过对200例CHIP患者深度测序发现，携带TET2和DNMT3A体细胞突变的个体，与缺血导致的慢性心力衰竭的进展和预后不良有关^[19]。以上多种原因导致CHIP群体的总生存期比非CHIP群体较短。CHIP虽有转变为恶性肿瘤的风险，但何时对无血液系统异常的人群进行基因突变筛查仍待探讨。有研究发现不明原因的血细胞减少是影响CHIP进展最主要的因素，因此对伴有血细胞减少的CHIP尤其要加强监测。对于CHIP的干预时机，有研究指出除非患者存在外周血细胞计数异常或其他血液病的证据，否则这些患者不应接受治疗。

ICUS定义是有一个或多个持续性（≥4个月）和不明原因的血细胞减少，除外其他血液及非血液系统疾病，也没有核型异常^[20]，异常克隆并不是ICUS诊断的必要条件。根据ICUS患者临床症状，可进一步对ICUS分型（ICUS-A、ICUS-N、ICUS-T或ICUS-PAN）。ICUS的提出为一些诊断标准既不满足AA也不满足MDS的患者划分了新的诊断区域。但随着二代测序技术的发展，发现约35%的ICUS患者伴随异常克隆^[21]。也有研究发现将近一半的ICUS患者具有克隆突变相关证据。

CCUS首先无细胞发育异常，即无MDS相关形态学或免疫组织化学异常、无MDS相关遗传学异常；另外CCUS伴有克隆性遗传异常和持续性不明原因外周血细胞减少。有学者认为CCUS表现的血细胞减少的原因很多，可能和克隆突变相关，也可能由和克隆突变无关的外界环境因素引起。CCUS常见的基因突变类型与CHIP稍有不同，研究发现TET2、ASXL1、SRSF2或DNMT3A基因突变出现在95%的CCUS患者中，TET2最常见为43%，但在CCUS患者中DNMT3A突变没有CHIP患者中多见^[11]。CCUS的等位基因突变频率一般较高，通常≥10%。CCUS更易向恶性肿瘤发展，研究发现CCUS比ICUS向MDS或AML进展风险高出13倍^[10]，这可能和CCUS存在更大的等位基因突变频率以及CCUS存在和MDS相似的基因突变图谱有关。伴多个基因突变的CCUS类似于低风险MDS，因此CCUS更值得我们进一步分析其克隆性造血的特点及转归。

MDS是髓系恶性克隆性疾病，染色体检查已经作为临床上诊断MDS的一项重要指标；细胞遗传学的异常（如-7/7q-、5q-、20q-、+8、+11）导致某些基因的单倍体不足或异常扩增被认为是MDS的克隆性造血。例如7号染色体或其长臂缺失的MDS更容易转化为AML，且预后不佳，推测其原因，可能和染色体缺失致使抑癌基因失活有关。伴+8或+11的MDS患者，会存在c-myc基因扩增导致异常造血克隆增加。当然有部分患者染色体核型无异常，则可能存在RNA剪接、DNA修饰、染色质调节等表观遗传学和细胞信号转导有关的基因突变。Papaemmanuil等^[22]通过对738例MDS及相关肿瘤患者111个基因进行了测序发现，78%的患者具有至少1个致癌突变。Haferlach等^[23]通过对944例MDS患者的上百个基因进行检测，发现845例携带至少一种突变，研究中TET2、SF3B1、ASXL1、DNMT3A和RUNX1是最为常见的突变。TP53、EZH2、RUNX1和ETV6等突变会影响患者生存率，Nazha等^[24]通过研究508例MDS患者发现伴ASXL1、RUNX1、TP53、EZH2、SRSF2和NPM1突变的患者总生存期较短。伴ASXL1或TP53突变的患者更易向髓系肿瘤转化，预后不佳^[25]。而SF3B1突变被认为是临床进展缓慢且预后良好的标志^[26]。多项研究证明随着驱动基因突变数量的增加，患者无事件生存率会下降。表观遗传学药物在临床上已经成为MDS一线治疗的重要选择，部分基因突变与疗效相关，如伴有TET2突变，可能对去甲基化药物治疗反应更佳。DNMT3A突变可能被用来评估MDS患者在治疗后的治疗反应和复发风险，伴DNMT3A突变的MDS患者治疗后更容易复发^[27]。

AA患者中存在的克隆性造血增加了其向克隆性疾病转化的风险。端粒缩短、染色体核型异常及体细胞突变在AA患者中的研究近年来有很大进展。研究发现30%~50%的AA患者存在端粒缩短以及端粒长度相关的酶的基因突变，伴有端粒缩短的患者对免疫抑制治疗的反应更差，生存率更低。研究发现大约10%的AA患者存在染色体变异，其中以6p单亲双体最常见^[28]。其他的拷贝数异常包括-7、13q-、+6、+8也很常见，且与粒细胞集落刺激因子治疗相关的-7的出现更容易使AA出现恶性进展。Keel等^[29]发现5.1%的AA患者存在体细胞基因突变，PIGA、BCOR、BCORL1、DNMT3A、ASXL1、RUNX1等基因突变最为常见。伴有PIGA、BCOR、BCORL1突变与伴DNMT3A、ASXL1突变的AA患者相比，前者对免疫抑制治疗反应更佳以及总生存期更长。而后者往往与髓系肿瘤相关，提示预后不良。综上所述，伴克隆性造血的AA患者应警惕其向恶性克隆性疾病转化，进一步对AA患者克隆性造血的监测有助于对AA预后更好评估。