复发难治淋巴瘤的治疗仍然是临床上的一大难题，目前主要以大剂量化疗联合自体造血干细胞移植及新药、细胞免疫治疗为主。近年减低强度预处理方案异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）及替代供者的应用，使allo-HSCT成为复发难治淋巴瘤有价值的治疗选择。疾病特征、患者临床特点、替代供者的选择、预处理强度及移植相关并发症的管理等因素均影响着患者移植后的生存。allo-HSCT治疗复发难治淋巴瘤的数据主要来源于各移植中心的回顾性报道，前瞻性试验仍缺乏，移植患者的选择及移植时机的把握、移植物来源、预处理强度的选择等仍无统一的标准。文章将围绕这些方面对allo-HSCT在复发难治淋巴瘤中的应用进展进行介绍。
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复发难治淋巴瘤的治疗目前依然非常棘手，二线化疗结合自体造血干细胞移植（ASCT）为临床常用手段，靶向治疗和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法也在积极探索中。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）对血液系统恶性肿瘤有治愈的潜能，且有效率高、复发率低[1,2]。因此，对于传统和高剂量化疗耐药的淋巴瘤患者，allo-HSCT可以使相当一部分患者获得长期缓解[3,4]。然而，移植患者的选择及移植时机的把握、移植物来源、预处理强度的选择及移植后的管理仍然是临床上的复杂问题。
造血干细胞移植合并疾病指数（HCT-CI）已被确立为评估allo-HSCT术后非复发死亡（NRM）的重要工具。移植前疾病进展与移植前完全缓解（CR）/部分缓解（PR）的患者相比，预后更差，NRM率更高，CR/PR患者的死亡风险比接受allo-HSCT前疾病进展的患者降低了95%（P=0.001）[4]。可见对疾病进展高危患者可能受益于早期allo-HSCT。年轻的高危淋巴瘤患者对化疗反应不佳时，如果Karnofsky评分≥80分，HCT-CI低且存在人类白细胞抗原（HLA）匹配的亲缘或无关供体时，allo-HSCT或许是一个更好的治疗策略。
患者的临床特征与移植后生存息息相关，通过仔细评估，选择能耐受allo-HSCT的最佳患者，识别出不适合移植的患者，以期最大限度地减少移植相关死亡。HCT-CI是反映移植患者器官功能及共病状况的重要预测工具，HCT-CI越高，NRM率越高[5]。Kongtim等[6]提出了一种新的预后模型——造血干细胞移植复合风险（HCT-CR），用于预测急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征的移植后生存，并证实HCT-CR模型能很好地预测与移植相关的死亡。他们在后续的研究中证实HCT-CR模型在淋巴瘤异体移植中同样适用[7]。
淋巴瘤移植时机的前瞻性临床试验尚缺乏，大部分回顾性研究的对象均为复发难治或ASCT后复发患者。allo-HSCT主要应用于多次复发、原发耐药和ASCT后复发的淋巴瘤和某些高度侵袭性淋巴瘤，若治疗有效应尽早于CR1期接受allo-HSCT治疗[8]。
HL是最可能治愈的血液系统恶性肿瘤之一，但复发难治HL的预后仍较差，对于自体移植后复发的HL患者，可考虑进行allo-HSCT。欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）的数据显示复发难治HL的移植人数越来越多，NRM也随着时间的推移逐渐减少[9]。对于复发难治的患者，allo-HSCT存在的移植物抗白血病（GVL）效应可以克服该疾病的化疗耐药。
淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）属高度侵袭性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病（ALL）样强化诱导化疗虽能获得较高的缓解率，但复发率仍较高（40%~50%）[10]。有回顾性研究分析了接受allo-HSCT和接受化疗的晚期LBL患者。中位随访27.2个月，allo-HSCT组2年无进展生存（PFS）率为51%，高于化疗组的31%（P=0.034）[11]。一定程度上提示allo-HSCT在具有高度侵袭性的LBL治疗中的优势。
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是NHL中最常见的类型，以蒽环类为基础的化疗使超过70%的患者获得缓解，但只有50%~60%的患者能获得长期无病生存。对适合的患者，可采用allo-HSCT作为挽救治疗。Herrera等[12]对复发难治纵隔大B细胞淋巴瘤患者的回顾性研究结果显示，化疗耐药的患者2年PFS率和总生存（OS）率均为0，而对化疗敏感的患者2年PFS率和OS率分别为50%和58%，5年PFS率和OS率分别为44%和58%。可见，对化疗无反应的患者可能不适合进行allo-HSCT。
晚期滤泡淋巴瘤（FL）属于一种不可治愈的疾病，此类患者预后差，对部分再诱导化疗后缓解的患者，可考虑进行ASCT或allo-HSCT。对于接受allo-HSCT的FL患者，也取得了较好的5年OS率（61%~71.6%）及5年PFS率（52%~62.5%）[13,14]。对于复发难治FL，allo-HSCT是一种有价值的治疗选择，尽早移植可能获益更大。
外周T细胞淋巴瘤（PTCL）总体预后差，5年OS率约为30%。复发难治PTCL的标准治疗尚无统一方案，allo-HSCT可作为治疗策略选择之一。Gu等[15]回顾性分析52例接受allo-HSCT的PTCL患者，其中20例为单倍体移植，32例为同胞全相合移植，中位随访38个月，单倍体移植组和同胞全相合组3年OS率分别为48%和50%。对于复发难治PTCL患者，allo-HSCT可使其有机会获得长期生存。
近年来，allo-HSCT技术越来越成熟，替代供者的出现让更多的患者能接受移植。单倍体移植可快速实现中性粒细胞植入（中位植入时间11 d）和血小板植入（中位植入时间19 d）[16]。对于无HLA匹配供者的患者，双份脐血移植是一个可替代的选择[4]。多项研究表明，应用单倍体供者进行allo-HSCT的患者，移植后2~3年OS率较高（71.6%~75.6%）[10,17,18]。脐血移植与单倍体移植相比，急性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率更高，GVHD相关的死亡率也更高，从而降低脐血移植后的生存率[1,19]。对于适合移植的淋巴瘤患者，首选HLA全相合的同胞供者或无关供者，次选HLA不完全匹配的无关供者、亲缘单倍体移植，当这类替代供者难以找到时，也可以考虑进行脐血移植。
allo-HSCT最常见的预处理方案为清髓性预处理方案（MAC）及减低强度预处理方案（RIC）。早期淋巴瘤allo-HSCT中应用MAC虽然降低了复发率，但较高的NRM率限制了其在复发难治淋巴瘤患者allo-HSCT中的应用。近年来应用较多的RIC方案无MAC方案相关的高移植并发症发病率和移植相关死亡率，并且可实现供者干细胞植入并诱导产生移植物抗淋巴瘤效应[20]。有研究表明，与MAC方案相比，RIC方案显著降低了NRM率，也使移植后的无事件生存率得到了提高[12,21]。RIC方案由于其低NRM率被广泛应用，但也有研究报道，在降低NRM率的同时，RIC治疗患者复发率高，长期生存仍受到威胁[22]。年老、基础情况较差的患者选择RIC方案进行移植获益或许更大，而年轻、基础情况较好的患者接受MAC方案可能会因复发率降低而导致远期疗效比RIC allo-HSCT患者更好。
感染及GVHD是移植后患者非复发死亡的主要原因。感染的预防应贯穿在整个移植过程中。GVHD的预防及早期识别也异常重要，EBMT推荐无关供者或亲缘单倍体的allo-HSCT使用兔抗胸腺细胞球蛋白（ATG）来预防GVHD，钙调磷酸酶抑制剂（CNI）及甲氨蝶呤或霉酚酸酯仍是GVHD预防的金标准。新的GVHD预防方案包括移植后环磷酰胺（PTCY）、PTCY联合免疫抑制剂或蛋白酶体抑制剂，取得了令人欣喜的疗效[23,24,25]。EBMT-GVHD管理专家小组推荐对接受MAC的患者使用甲氨蝶呤联合CNI预防GVHD，而接受RIC或NMA的患者使用霉酚酸酯预防GVHD[26]。尽管如此，急性GVHD的发生率仍然高达30%~50%[27]。对于移植后发生GVHD的患者，Ⅱ级及以上急性GVHD诊断后应立即开始一线治疗，糖皮质激素仍是急性GVHD及新诊断慢性GVHD的一线治疗方案，对于一线治疗方案无反应的患者，二线治疗可选择芦可替尼和伊布替尼等新药。
复发是导致治疗失败的重要原因之一，移植后患者应定期监测。动态监测供者嵌合率，早期识别复发，早期干预或许能使部分患者避免形态学复发，以提高长期生存率。GVL效应是allo-HSCT治愈淋巴瘤的重要机制，特别是在RIC allo-HSCT中，更强调GVL效应的地位。供者淋巴细胞输注可使嵌合率下降的患者再次达到完全供者嵌合，实现长期生存[28]。移植后定期监测，早期识别高危复发的患者，早期干预以尽可能地减少疾病复发，提高患者的长期生存率。
复发难治淋巴瘤的治疗一直很困难，即使有大剂量化疗或放疗及ASCT作为挽救治疗，其无进展和长期生存率仍然很低，对于这类患者allo-HSCT是有价值的选择。虽然新药物和新疗法不断增加，但对自体移植或免疫化疗后复发的患者来说，allo-HSCT仍然是唯一治愈机会。尽管异基因移植的疗效随着移植技术的成熟逐渐改善，但allo-HSCT的相关不良反应仍然显著，1/4的患者在3年后死于移植相关并发症[13]，进一步加强allo-HSCT相关并发症的预防和管理，减低移植相关并发症的发病率及死亡率，提高患者的长期生存率及生命质量仍然是一个重大的挑战。
所有作者均声明不存在利益冲突
