当前复发难治急性髓系白血病（AML）的治疗仍然具有挑战性，复发难治AML患者还没有标准的治疗方法。目前研究认为参与涉及小分子靶向治疗、免疫治疗和表观遗传治疗等新疗法的临床试验可能是最好的选择，但临床试验治疗的有效性和不良反应尚未得到广泛评估，患者的长期生存尚不清楚，所以复发难治AML患者的预后仍然很差。未来研究方向将集中在新颖、有效和有针对性的治疗组合，以及低毒性、个性化和精准化的治疗策略上。文章综述了复发难治AML靶向治疗研究的最新进展。
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复发难治急性髓系白血病（AML）传统的治疗选择包括基于阿糖胞苷的挽救性化疗、去甲基化药物（HMA）、异基因造血干细胞移植以及最佳支持治疗。异基因造血干细胞移植被认为是复发难治AML患者唯一的治愈方法，但由于无合适供体或自身合并疾病等多种因素，仅有部分患者能够进行移植。对于较年轻的复发难治AML患者，最好的选择是通过挽救治疗获得完全缓解（CR），然后再进行异基因造血干细胞移植。白血病细胞表面表达的独特分子标志物的鉴定以及新的基因突变的发现对复发难治AML的新型靶向疗法至关重要。传统化学疗法不仅作用于AML原始细胞，而且作用于正常细胞，不良反应较大；靶向药物主要针对AML肿瘤细胞特异的遗传或分子机制，这种差异使得靶向疗法比常规化疗更有效且毒性更低。全基因组测序的发展和应用使我们对AML基因突变谱有了宏观的认识[1]，基于这些研究，小分子靶向药物研究取得了显著成果。靶向治疗的研究进展逐渐丰富了复发难治AML的临床治疗方案。
bcl-2在血液系统恶性肿瘤中的过表达不仅会使细胞逃避凋亡，还与耐药相关，特别是在白血病干细胞中。早期实验研究表明，白血病干细胞的存活依赖bcl-2，bcl-2抑制剂维奈克拉的抑制作用可导致白血病细胞快速凋亡，并且能够清除静止的白血病干细胞[2]。此外，已在临床前研究模型中证明了bcl-2抑制剂与HMA联合化疗具有协同增效的抗白血病作用，这为临床用药策略提供了依据[3,4]。维奈克拉联合用药治疗成年AML患者具有重大意义，是对于不适合强化化疗老年患者的标准治疗[5]。在不宜进行强化治疗的老年AML患者中，维奈克拉联合HMA、维奈克拉联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）的CR/血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）率分别为73%和54%[5]。鉴于这些令人鼓舞的结果，目前将维奈克拉与其他药物联用作为老年AML患者以及复发难治AML患者的一线治疗方法。目前维奈克拉在复发难治AML患者中的研究也取得了较大进展，研究表明CR/CRi率为21%~74%，中位总生存（OS）时间为3~8个月[6]，因此维奈克拉联合HMA方案在复发难治AML患者治疗中很有前景。此外，基于维奈克拉的治疗方案对于移植后复发的患者有效。最近有一项研究报告了21例接受维奈克拉治疗AML移植后复发患者的结局，在评估治疗反应的19例患者中，总有效率（ORR）为42.1%，47.4%患者持续缓解时间≥3个月，且有8例患者在研究截止时仍接受治疗[7]。总之，维奈克拉联合用药在复发难治AML的治疗中很有前景。
维奈克拉与中效或强效CYP3A4抑制剂（唑类抗真菌药）的相互作用是维奈克拉联合HMA临床试验考虑的重要因素，CYP3A4抑制剂可增加维奈克拉的血药浓度，但大多数研究不使用这种方法来提升浓度[5,8]。研究发现，与维奈克拉的单药治疗相比，口服泊沙康唑使维奈克拉剂量标准化的药峰浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）明显增加，因此只有在维奈克拉剂量降低至少75%时，泊沙康唑才可用于抗真菌预防治疗[9]。研究显示，在接受维奈克拉联合HMA治疗且无唑类药物预防真菌感染的患者中，46%患者接受了非唑类抗真菌药物（如棘白菌素类）的预防治疗，这种情况下，3~4级真菌感染的发生率为8%[5]。在AML的治疗中不推荐常规使用抗真菌预防药物，当与唑类药物联合使用时，减低给药剂量的维奈克拉的临床疗效尚不确定[10]。然而当AML患者出现中性粒细胞减少时，积极的抗真菌治疗是必要的。应用棘白菌素是有效的抗真菌治疗，不需要减少维奈克拉用药剂量，然而其可能会受到治疗效果、给药机制和成本的限制。在这种情况下，唑类抗真菌药物是更好的选择。联用强效CYP3A4抑制剂（泊沙康唑）时，推荐维奈克拉剂量从400 mg减低为70 mg；与其他强抑制剂（如伏立康唑）联用时维奈克拉通常减至100 mg；联用中度CYP3A4抑制剂isavucaonzole时，建议将维奈克拉剂量减至200 mg[10]。与唑类药物不同，抗病毒和抗细菌预防性药物不需要调整维奈克拉的剂量。
格拉吉布（glasdegib）是Hedgehog通路的抑制剂，美国食品药品管理局（FDA）于2018年11月批准格拉吉布联合LDAC用于治疗不适合进行强化疗的新诊断成年AML患者[11]，其可显著改善OS。在一项Ⅱ期研究中，该联合用药方案的ORR为26.9%，高于单独使用LDAC。进一步的研究包括在复发难治AML患者中的评估，以探索格拉吉布与其他新型药物或获批的标准疗法联合应用的有效性和安全性。
AML患者的FLT3-ITD突变与早期复发和不良预后相关。FLT3-ITD突变可导致FLT3的组成型自磷酸化及其下游效应分子RAS-RAF-MEK、MAPK-ERK、PI3K-AKT和JAK-STAT的激活，这些信号通路抑制细胞凋亡，导致细胞增殖和分化失控。FLT3-ITD抑制剂可通过特异性抑制FLT3而抑制这些下游通路[14]。第一代FLT3-ITD抑制剂是米哚妥林（蛋白激酶C抑制剂）、舒尼替尼（血管内皮生长因子受体抑制剂）、索拉菲尼（RAF抑制剂）、来他替尼和帕纳替尼（BCR-ABL抑制剂），属于多靶点激酶抑制剂。第二代FLT3-ITD抑制剂包括吉列替尼（gilteritinib）、奎扎替尼（quizartinib）、crenolanib和pexidartinib，它们比第一代更具特异性[15]。在所有这些FLT3-ITD抑制剂中，米哚妥林和吉列替尼已经被美国FDA批准用于治疗伴有FLT3突变的AML患者。
一项Ⅱ期临床试验探索了米哚妥林单一用药治疗95例复发难治或新诊断为不适合强化疗的AML患者，FLT3-ITD突变组和FLT3-ITD野生型组的外周血或骨髓原始细胞减少≥50%（BR）率分别为71%和56%[16]。索拉非尼联合治疗用于复发难治AML患者也证明了其有效性[17]。来他替尼在复发难治AML患者中未显示出明显的疗效，来他替尼单药治疗复发难治或低风险AML患者的Ⅰ~Ⅱ期开放试验结果显示ORR仅为29%[18]。吉利替尼于2018年11月获批用于治疗伴有FLT3突变的复发难治AML[11]。Ⅰ~Ⅱ期研究显示，吉列替尼治疗伴有FLT3-ITD突变的复发难治AML患者的ORR为40%~80%[19,20]。一项纳入371例伴有FLT3-ITD突变复发难治AML患者的Ⅲ期试验（ADMIRAL研究）结果表明，与挽救化疗相比，吉列替尼组ORR为34.0%，化疗组ORR为15.3%，且吉列替尼组OS和无复发生存（RFS）时间均有所延长[21]。奎扎替尼已于日本获批治疗有FLT3-ITD突变的复发难治AML患者，与第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相比，奎扎替尼对FLT3-ITD的选择性更高，奎扎替尼的单一疗法在复发难治AML中显示出较好的疗效，CR率为40%~50%，中位OS时间为5~8个月[22,23,24]。
恩西地平（enasidenib，AG-221）和艾伏尼布（ivosidenib）（AG-120）分别是IDH2和IDH1突变酶的选择性抑制剂，并在伴有特定突变的复发难治AML患者中显示出临床活性。两种药物均已获得美国FDA的批准用于复发难治AML的治疗[25]。Ⅰ期临床试验中，艾伏尼布单药治疗复发难治AML患者的ORR为39.1%，CR率为21.8%[26]。恩西地平是一种口服小分子IDH2抑制剂，于2017年被美国FDA批准用于治疗成年人伴有IDH2突变的复发难治AML。恩西地平治疗复发难治AML的Ⅰ~Ⅱ期研究结果显示，ORR为40.3%，其中19.3%患者获得CR[27]，恩西地平的Ⅲ期试验目前仍在进行中。
MYC基因由C-MYC、N-MYC和L-MYC 3个同源基因组成，是人类肿瘤中最常见的失控驱动基因之一。作为一个潜在的抗肿瘤靶点，一些直接或间接抑制MYC的制剂在肿瘤模型中被证明具有抗肿瘤活性。研究最多的MYC抑制剂是OmoMYC，其通过阻断3种类型的MYC基因与特定启动子的结合来发挥作用，已被证实在肿瘤模型中有抗肿瘤活性，且不良反应最小。目前正在开发将OmoMYC用于临床试验的评估，尽管还没有直接针对MYC的药物进入临床试验，但是APTO-253（通过减少部分MYC的表达）正在复发难治AML或骨髓增生异常综合征患者中进行Ⅰ期临床试验[28]。
CD33是一种糖基化的跨膜细胞黏附和相互作用分子，是一种髓系分化抗原，CD33在90%以上的AML患者中表达，故CD33抗原是复发难治AML的理想靶点。2017年9月，美国FDA批准CD33靶向单抗getuzumab ozogamicin（GO）用于治疗新诊断的CD33阳性成年人AML、2岁及以上儿童和成年人CD33阳性复发难治AML[29]。这项批准主要基于ALFA-0701研究的结果，该研究包括271例新诊断的AML患者，在标准一线化疗的基础上加用小剂量和分次剂量的GO，显著提高了成年AML患者的无事件生存（EFS）率[30]。我中心曾应用GO治疗1例由复发难治AML转化的混合表型急性白血病（MPAL）病例，该患者高危难治且进展迅速，对多药耐药，使用GO联合治疗后获得CR，随后桥接异基因造血干细胞移植，该患者获得了长期生存。故GO在AML中的作用需进一步探索。
除单克隆抗体外，双抗体和三抗体是近年来开发的新型靶向疗法药物，将成为免疫疗法的新方向。靶向药物联合强化方案可能是复发难治AML挽救治疗的可行选择，并成为同种异体造血干细胞移植的桥梁[31]。AML原始细胞和白血病干细胞表达多种抗原，包括CD33、CD47、CD70、CD123和CLEC12a。在初诊的AML中，抗CD47抗体莫洛利单抗（magrolimab）或抗CD70抗体ARGX-110（cuatuzumab）联合HMA阿扎胞苷，以及抗CD3ε和CD123的双特异性DART抗体fletuzumab，作为复发难治AML的挽救化疗是很有前景的[32]。Ⅰ期临床试验结果表明，抗CD123和CD3的双特异性抗体对化疗后复发AML患者的CR/CRi率为31%，而对难治AML患者治疗反应不佳[33,34]。抗CD33和CD3的双特异性抗体AMG330在复发难治AML中的耐受性和抗白血病活性显著[35]。
尽管CAR-T通过靶向CD19、CD22改善了急性B淋巴细胞白血病的治疗效果，但这一治疗策略的成功与否基于一种临床上可以耐受的细胞表面抗原[36]。CAR-T治疗目前未能应用于AML的主要原因是缺乏与CD19、CD22等效的髓样"消耗性"抗原。白血病干细胞上所有当前已知的细胞表面抗原均与健康的造血干细胞和祖细胞或其后代相同。因此靶向攻击CD19阳性细胞导致长期的B细胞发育不良，在临床上可以耐受，但靶向髓样抗原将导致较长的骨髓空虚期，这在临床上是不能耐受的[37]。目前正在研究解决方案，不仅是CAR-T，而且通过使用一系列的细胞免疫疗法和新颖的移植相关方法，将CAR-T治疗成功应用于AML患者。
综上所述，靶向细胞信号通路、突变基因、细胞表面分子、免疫应答等治疗策略使复发难治AML的治疗逐渐多样化，部分药物已经取得了良好的治疗效果。未来复发难治AML患者需要更个体化、更精确的治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
