探讨维奈克拉在难治急性髓系白血病（AML）患者移植中的应用。
回顾性分析2020年3月苏州大学附属第一医院收治的1例诱导治疗失败后使用维奈克拉和去甲基化药物桥接清髓性预处理方案后行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的难治AML患者诊治过程。
患者，女性，28岁，诊断为难治AML。初始给予IA（去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷）（3+7）方案诱导化疗未缓解，CLAG（克拉屈滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子）方案再诱导化疗未缓解，使用维奈克拉与去甲基化药物桥接清髓性预处理方案化疗后，进行挽救性单倍体allo-HSCT。复查骨髓缓解，植入成功，随访100 d，持续缓解，无移植并发症发生。
对于原发诱导治疗失败的难治AML，使用维奈克拉与去甲基化药物桥接清髓性预处理可作为挽救性allo-HSCT的优选方案。
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急性髓系白血病（AML）是成年人最常见的急性白血病，获得完全缓解（CR）是AML首要治疗目标。对于复发难治AML，造血干细胞移植是目前最有效的治疗手段[1,2]。近年来，虽然AML的治疗方式逐渐增多，但复发难治AML依然存在。复发难治AML易对化疗产生耐药，患者生存期短、并发症多，是目前临床工作中的挑战[2]。随着对AML生物学研究的深入，可影响AML生物学状态和转归的信号通路和关键分子逐步被揭示。研究发现bcl-2抑制剂可直接诱发肿瘤细胞线粒体凋亡途径，这为AML治疗提供了新策略。维奈克拉与低剂量阿糖胞苷或去甲基化药物联合治疗复发难治老年AML已取得较好效果。我们报道1例两次原发诱导治疗失败的难治AML年轻患者应用包含维奈克拉与去甲基化药物桥接清髓性预处理方案后行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的诊治经过，探讨根治AML的可能性。
患者，女性，28岁，因乏力1个月余，皮肤瘀点、瘀斑3 d，于2020年3月3日入我院。血常规示：白细胞计数（WBC）55.6×109/L，血红蛋白（Hb）32 g/L，血小板计数（Plt）10×109/L。查体：贫血貌，皮肤及黏膜散在瘀点、瘀斑，巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及肿大。胸骨无压痛，双肺未闻及干湿啰音，心律齐，未闻及杂音。腹平软，无压痛，脾肋缘下3 cm，肝肋缘下未触及，双下肢无水肿。
入院后完善相关检查，生化全套指标检查示肝肾功能基本正常，乳酸脱氢酶（LDH）694.8 U/L。超声心动图检查未见明显异常；骨髓形态示有核细胞增生明显活跃，急性白血病，原始幼稚细胞占0.59。二代测序基因突变：ASXL1、U2AF1、KRAS均突变阳性；WT1基因定量：7 346拷贝/×104 abl拷贝；EVI1基因定量：5 586拷贝/×104 abl拷贝。白血病免疫分型示髓系表达；染色体：47，XX，+8[3]，46，XX[7]，多重聚合酶链反应（PCR）阴性。
结合病史、临床表现及相关检查，诊断为：AML，高危组。2020年3月7日起行IA（去甲氧柔红霉素10 mg·m-2·d-1×3 d，阿糖胞苷100 mg·m-2·d-1×7 d）方案诱导化疗，+3天后复查骨髓穿刺，骨髓形态示骨髓增生活跃，原始幼稚细胞占0.005，微小残留病（MRD）0.353；+14天后复查骨髓穿刺，细胞形态学示有核细胞增生活跃，原始幼稚细胞占0.60，MRD 0.333。3月28日血常规示：WBC 30.5×109/L，Hb 77 g/L，Plt 21×109/L，予小剂量阿糖胞苷和羟基脲减轻肿瘤负荷。于4月1日起予CLAG[克拉屈滨5 mg·m-2·d-1× 5 d，阿糖胞苷2 g·m-2·d-1×5 d，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）根据白细胞调整]方案再诱导。+2天后再次复查骨髓穿刺，骨髓形态示增生极度低下，原始幼稚细胞占0.15，MRD 0.377；+12天复查骨髓穿刺，骨髓形态示增生活跃水平高，原始幼稚细胞占0.82，MRD 0.831，患者病情高危难治，预后差。
患者无人类白细胞抗原（HLA）全相合同胞及无关相合供者，与其胞兄HLA配型单倍体相合。患者及家属签署知情同意书后，于4月20日起予阿糖胞苷（20 mg·m-2·d-1，每12 h 1次，7 d）、阿扎胞苷（75 mg·m-2·d-1，7 d）及口服bcl-2抑制剂维奈克拉（100 mg/d第1天，200 mg/d第2天，400 mg/d第3天至第7天，100 mg/d第8天至第21天）。维奈克拉使用期间同时口服泊沙康唑（400 mg，2次/d）。口服维奈克拉期间偶有恶心，无明显呕吐，无急性肿瘤溶解综合征发生。5月11日复查骨髓形态学示有核细胞增生活跃，原始幼稚细胞占0.16，MRD 0.012。5月12日开始接受改良清髓性BUCY方案预处理：司莫司汀250 mg·m-2·d-1，-10天；阿糖胞苷4 g·m-2·d-1，-9、-8天；白消安3.2 g·kg-1·d-1，-7天至-5天；环磷酰胺1.8 g·m-2·d-1，-4、-3天。静脉滴注环孢素A （3 mg·kg-1·d-1，-9天起）联合霉酚酸酯（1.0 g/d，-9天起）、抗胸腺细胞球蛋白（2.5 mg·kg-1·d-1，-5天至-2天）及短疗程甲氨蝶呤（15 mg/m2，+1天；10 mg·m-2·d-1，+3、+6、+11天）预防移植物抗宿主病（GVHD）。
2020年5月22日回输胞兄（37岁，男供女，Rh阳性O型血供Rh阳性O型血）经G-CSF动员的外周血造血干细胞，其中单个核细胞数6.40×108/kg、CD34+细胞数5.76×106/kg、CD3+细胞数1.93×108/kg。输注过程顺利。+13天粒系重建，复查骨髓形态示有核细胞增生活跃，原始幼稚细胞占0.02，MRD<1.9×10-3。5月29日供体细胞嵌合率达64.5%；+100天复查示骨髓形态学缓解中，MRD 1.0×10-4，短串联重复序列（STR）98.0%。疾病状态动态变化情况见表1。患者移植预处理化疗耐受性良好，其间偶有恶心、呕吐及黏膜炎，无发热、活动性出血、GVHD、肝静脉闭塞病等发生。围移植期血细胞动态变化情况见图1。
1例两次原发诱导治疗失败的应用维奈克拉桥接清髓性预处理方案的难治急性髓系白血病患者挽救性异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）移植过程中疾病状态动态监测情况
1例两次原发诱导治疗失败的应用维奈克拉桥接清髓性预处理方案的难治急性髓系白血病患者挽救性异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）移植过程中疾病状态动态监测情况
| 时点 | 骨髓原始幼稚细胞比例 | 骨髓微小残留病 | WT1基因（%） | 染色体 | 二代测序基因突变 |
|---|---|---|---|---|---|
| 应用维奈克拉前（allo-HSCT -30天） | 0.815 | 0.830 9 | 34.8 | 47，XX，+8 | ASXL1、U2AF1、KRAS基因突变阳性 |
| 应用维奈克拉后（allo-HSCT -10天） | 0.155 | 0.012 | 10.7 | 46，XX | U2AF1基因突变阳性 |
| allo-HSCT 0天 | 0.020 | 3.0×10-3 | 2.7 | 46，XX | 阴性 |
| allo-HSCT +30天 | 0.015 | 1.2×10-4 | 0.61 | 46，XY | 阴性 |
| allo-HSCT +60天 | 0.010 | 1.6×10-4 | 0.47 | 46，XY | 阴性 |
| allo-HSCT +100天 | 0.005 | 5.5×10-5 | 0.59 | 46，XY | 阴性 |
注：IA方案为去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷；CLAG方案为克拉屈滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子；改良BUCY方案为司莫司汀+阿糖胞苷+白消安+环磷酰胺
参照国际及我国2017版复发难治AML的诊断标准[3]，本病例初始经标准IA方案诱导化疗1个疗程未缓解，CLAG方案再诱导化疗无效，为原发诱导治疗失败的难治AML。对于该类AML，挽救性allo-HSCT是唯一可能达根治效果的方法。在具体实施挽救性allo-HSCT过程中，一方面需要考虑到白血病细胞对化疗药物原发耐药，后续接受再诱导化疗缓解率很低的问题，另一方面也要考虑到多次接受再诱导化疗会导致组织器官毒性累积，出现并发症，会使大部分复发难治AML失去移植的机会。有临床研究也显示，若患者挽救性移植前处于肿瘤高负荷状态，移植相关复发率高，患者的总生存时间和无病生存时间均较短[4]。因此，很多研究者探索在挽救性移植前采用各类化疗方案降低肿瘤负荷。总体而言，对于难治AML进行挽救性移植前，在再诱导化疗缓解率低的情况下，应减少诱导次数，降低治疗相关感染和重要脏器损伤概率，同时尽可能优化预处理方案，在造血干细胞回输前尽可能降低肿瘤负荷，以提高移植成功率。
新的靶向治疗药物的出现能有效提高复发难治白血病的疗效。在靶向AML的治疗中，诱发肿瘤细胞线粒体凋亡途径是一种治疗新策略。bcl-2和bax蛋白在细胞死亡信号检查点之间的平衡决定了细胞的存活或凋亡。bcl-2过表达可以使肿瘤细胞逃避凋亡并对多种抗肿瘤药物产生耐药。bcl-2家族蛋白抑制剂可以选择性地在肿瘤细胞中发挥抗肿瘤作用，其抑制bcl-2家族蛋白，通过与bcl-2的结合不仅可以在AML细胞中诱发肿瘤细胞线粒体途径凋亡，在其他肿瘤中也可以抑制肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤的转移[5]。因此，bcl-2抑制剂能抑制肿瘤的发生、发展和耐药。维奈克拉为诱导肿瘤细胞凋亡的新型药物。2016年4月11日美国食品药品管理局（FDA）加速批准维奈克拉二线用于17p缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）。2018年6月8日，与抗CD20抗体利妥昔单抗联用获得美国FDA批准二线用于CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。2017年美国FDA加速批准了维奈克拉与阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷（LDAC）联合用于一线治疗老年人AML[6,7]，其中对于≥75岁初诊的AML或者≥65岁不适用强化疗的AML患者，维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨的缓解率达到73%；对于≥70岁初诊的AML患者或≥60岁不适用强化疗的AML患者，维奈克拉联合LDAC方案的缓解率为54%。Chan等[8]使用维奈克拉单药治疗32例高危复发难治AML患者，总有效率为19%；其中33%伴有IDH1/2突变的复发难治AML患者达到CR或血液学未完全恢复的完全缓解（CRi）。一项11例复发难治AML患者接受FLAG-IDA与维奈克拉联合治疗的ⅠB~Ⅱ期临床试验结果显示，CR/CRi患者占73%。我国有应用维奈克拉联合地西他滨治疗复发AML的个案报道，目前国内外尚鲜见原发诱导治疗失败的患者行维奈克拉及去甲基化药物桥接清髓性预处理化疗后行allo-HSCT的临床研究。
本例患者经标准诱导化疗和高剂量阿糖胞苷为主的再诱导化疗方案治疗均无效，处于肿瘤高负荷状态，不是挽救性移植的最佳时机。经维奈克拉和阿扎胞苷桥接清髓性预处理方案治疗后，回输外周血造血干细胞前肿瘤负荷降至2%，且对预处理耐受性良好，无预处理不良反应发生。移植后随访100 d无GVHD发生，且一直处于持续缓解状态。本例患者应用泊沙康唑预防治疗移植期的真菌感染。作为一种强效CYP3A抑制剂，泊沙康唑可减缓维奈克拉代谢，维奈克拉剂量可下调75%，为100 mg/d[10,11]，患者口服维奈克拉的耐受性更好。
对于复发难治AML，allo-HSCT是目前治愈率最高的治疗选择。为提高治愈率，需要降低移植前的肿瘤负荷，但目前尚无标准的处理方案和模式。维奈克拉和去甲基化药物桥接清髓性预处理化疗方案不增加移植期间组织器官的毒性，安全性高，耐受性好，并可有效降低移植前肿瘤负荷，减少移植后复发率，提高了对该类疾病的治疗成功率。
总之，对于复发难治AML，维奈克拉与去甲基化药物桥接清髓性预处理化疗，能够在移植前尽可能降低肿瘤负荷，同时不增加器官不良反应，从而为移植创造有利条件，提高移植治愈率。
所有作者均声明不存在利益冲突
