噬血细胞综合征（HPS）又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种由遗传性或获得性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常是由淋巴细胞和单核-吞噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应^[1]。临床表现为持续性发热、血细胞减少、脾大、高铁蛋白血症，并迅速发展至多器官衰竭。HPS诊断基于HLH-2004诊断标准^[2]，但是在不典型HPS中，需结合临床表现和患者病史综合考虑。

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗后的细胞因子释放综合征（CRS）患者临床特征和实验室检查结果类似于HPS，所以在CRS的情况下，HPS的诊断变得很困难。因此，在CAR-T细胞治疗中需要新的标准来筛选CRS患者中的HPS，目前已有专门的诊治流程^[3]。除了CAR-T细胞相关HPS，还有单克隆抗体、小分子药物诱发的HPS，如免疫检查点抑制剂（ICI）、伊布替尼、拉莫三嗪。现对治疗相关HPS进行综述，旨在提高临床认识及指导诊疗。

ICI通过阻断内在的免疫检查点，如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）、程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡受体配体1（PD-L1），来增强抗肿瘤活性。T细胞过度激活导致的各种免疫相关不良事件涉及各个系统^[4]。

Takeshita等^[5]报道了1例PD-1相关HPS，为Ⅳ期肺鳞状细胞癌女性患者，接受三线化疗后病情恶化，开始使用纳武利尤单抗每2周3 mg/kg治疗；接受纳武利尤单抗治疗后第25天，因疲乏、高热、皮肤黏膜红斑入院。入院检查可见全血细胞减少伴高铁蛋白，骨髓可见噬血现象，符合HPS的诊断标准。使用甲泼尼龙治疗后患者病情好转。

大部分的统计研究是通过世界卫生组织个案病例安全报告全球数据库（VigiBase）开展的^[6]。Noseda等^[7]通过VigiBase进行一项回顾性横断面研究，统计分析49 883个ICI相关药物不良事件，38例报告HPS，其中男性29例（76%），女性9例（24%），中位年龄63岁（45~72岁）；34例（90%）患者可能与ICI相关，另外4例合并使用抗肿瘤和抗菌药物。原发病最常见为黑色素瘤（21例，55%），其次是肺癌（5例，13%）；10例（26%）患者死亡，其中4例考虑HPS是直接的死亡原因，3例分别因肿瘤进展、多器官功能衰竭和脑出血死亡，3例死因与HPS关系不详。法国、德国和日本的ICI相关HPS报告率较高（分别为0.4%、0.2%、0.2%），而美国最低（0.03%），提示不同地区人群遗传背景与HPS发生易感性不同^[8]。

ICI相关不良事件的确切病理生理机制尚不清楚，但与其在维持免疫稳态中的作用有关^[4]，包括：（1）增强T细胞对抗肿瘤和正常组织中抗原活性；（2）增加原有自身抗体水平；（3）炎性细胞因子水平升高；（4）由于抗CTLA-4抗体与正常组织中表达的CTLA-4直接结合，增强补体介导的炎症反应。有研究发现19% HPS患者伴有EB病毒（EBV）感染^[9]，表明潜在的慢性感染可增加HPS发生。1例接受PD-1治疗的乳腺癌患者出现HPS后，基因检测发现其有穿孔素基因（PRF1）杂合突变，可见合并PRF1等位基因突变的患者倾向于发生HPS^[10]。

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是治疗B细胞恶性肿瘤（BCM）的一个有效靶点。伊布替尼作为首个口服的BTK抑制剂，已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于多种BCM的治疗。伊布替尼是一种高效、高选择性的口服小分子BTK抑制剂，能够通过与BTK活性位点上的半胱氨酸-481（Cys-481）高度特异性共价结合，不可逆地抑制BTK的活性，从而阻断B细胞受体（BCR）信号通路的激活，抑制肿瘤B细胞的恶性增殖并诱导细胞凋亡，是慢性淋巴细胞白血病（CLL）的一线治疗选择。

CLL患者合并HPS较少见，死亡率较高。伊布替尼在治疗CLL中引发HPS的风险需要引起广大临床医生的警惕，并尽早做出处理。

Cavallari等^[11]报道1例70岁男性患者，因CLL复发接受伊布替尼治疗，7 d后患者出现持续发热伴中性粒细胞减少，血清铁蛋白>100 000 ng/ml，诊断HPS明确，且该患者合并EBV再激活。虽尝试糖皮质激素、环孢素、免疫球蛋白以及可溶性白细胞介素6受体（sIL-6R）单抗，但患者仍在第30天因多器官衰竭死亡。Poole等^[12]报道1例54岁CLL患者，于伊布替尼治疗5 d后出现发热伴有肝损害，并迅速进展为急性肝衰竭、肝肾综合征而死亡。Ambinder等^[13]报道3例伊布替尼相关HPS，3例患者分别于伊布替尼治疗后8、14、182 d后诊断HPS，且排除了风湿免疫性疾病、感染等诱因。

尽管伊布替尼对BTK有显著的选择性，但也会抑制白细胞介素2（IL-2）诱导T细胞特异激酶（ITK）^[14]。ITK是T细胞分化的重要介质，受到抑制后可影响自然杀伤（NK）细胞的数量和功能；此外，抑制ITK破坏辅助性T细胞（Th）2活性，导致Th1和CD8阳性细胞毒性淋巴细胞亚群比例失衡，导致促炎性的细胞因子环境；在体外实验中伊布替尼抑制Fc受体（FcR）刺激的NK细胞脱颗粒，并减弱抗体依赖的细胞毒性，这是HPS病理生理学的标志^[15]。ITK缺乏的患者不仅容易合并EBV相关淋巴组织增生，并有发生HPS的倾向^[16]。

临床医生应意识到伊布替尼可能有导致HPS的风险，而下一代作用靶点更特异的BTK抑制剂阿卡替尼逐渐在临床使用，其脱靶效应更少，对ITK几乎无抑制作用，其诱发HPS的风险需临床持续观察。

拉莫三嗪属于苯三嗪类抗癫痫药，主要用于癫痫发作、双相情感障碍等疾病。拉莫三嗪常见不良反应为头痛、嗜睡、失眠、恶心、呕吐和皮疹，也有Stevens-Johnson综合征（SJS）和中毒性表皮坏死松解症（TEN）等严重反应。近年来，关于拉莫三嗪罕见但非常严重的免疫相关不良反应的报道逐步增多。2018年4月，美国FDA对拉莫三嗪引起HPS的风险发布警示^[17]，这是基于1994年12月至2017年9月期间8例使用拉莫三嗪发生HPS的患者。

有学者对这8例患者进行归纳总结^[18]，年龄4~38岁，男性5例，女性3例。8例患者中5例确诊HPS（满足HPS-2004中5条标准），3例可疑HPS（满足HPS-2004中4条标准）。所有这些患者与拉莫三嗪有合理的时间相关性，均在起始治疗的24 d内发生。其中7例患者通过停药联合皮质类固醇治疗后得到改善，1例患者联合化疗，但仍死于多器官衰竭。

Zhou等^[19]报道了第9例拉莫三嗪相关HPS，为1例45岁焦虑抑郁的女性，服用拉莫三嗪17 d后出现发热；患者很快发展为多器官功能衰竭，包括Takotsubo心肌病和心脏骤停、急性肾功能衰竭；采用HLH-94方案（地塞米松联合依托泊苷）治疗8周后康复。Hancock和Gálvez^[20]报道1例47岁难治性癫痫男性患者，开始接受拉莫三嗪治疗数天后，出现发热、弥漫性皮疹和脾大，用拉考沙胺替换拉莫三嗪，使用依托泊苷和地塞米松控制细胞因子风暴；患者铁蛋白下降，血细胞逐渐恢复。

尽管拉莫三嗪引起HPS的确切机制尚不清楚，但拉莫三嗪可通过T细胞活化触发免疫反应是明确的^[21]，其刺激的T细胞具有细胞毒性，分泌穿孔素、干扰素γ、IL-5、巨噬细胞炎性蛋白等细胞因子。一项针对中国汉族人群进行的HLA-B*15：02等位基因与拉莫三嗪诱导的SJS和TEN之间关系的Meta分析指出，两者差异有统计学意义，可见基因易感性是拉莫三嗪相关免疫不良反应的因素之一^[22]。有研究显示，8例患者中1例合并系统性红斑狼疮、2例合并药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状，提示自身免疫病影响HPS的发展^[23]。Kardaun等^[24]对58例服用抗癫痫药的患者进行病毒检测，发现21例（36%）出现人类疱疹病毒6（HHV6）再激活，3例出现EBV/巨细胞病毒（CMV）再激活，应警惕病毒感染可能触发HPS。

除ICI、伊布替尼、拉莫三嗪外，奥卡西平、苯巴比妥、别嘌醇等也有个案报道^[25,26,27]。

对于药物所致的HPS，除考虑药物改变了免疫稳态平衡外，是否合并感染（特别是EBV）以及原发免疫缺陷基因多态性改变，还需要进一步的机制研究来探索HPS的触发因素和发病机制。目前治疗上无统一流程，首先应考虑停药或换药，加用皮质醇激素使得临床获益；但是否使用依托泊苷为基础的化疗则要非常慎重。

文章基于病例报道和不良事件报告系统进行综述，存在着以下缺陷。（1）VigiBase和FDA不良事件报告系统（FAERS）均未能提供接受某种药物治疗的患者总数，因此无法使用此类数据源评估HPS绝对发生率；（2）许多报告并未包含所有必要信息，包括病史、伴随用药、治疗方法和预后结局，这限制了评估的质量；（3）病例系列数据太少，不足以为该类HPS提供具体的临床干预措施。