组织学转化是惰性淋巴瘤在病情进展中较常出现的特殊组织学改变，常伴随发生侵袭性的临床过程，常规治疗效果差，生存时间短，预后较差，也给临床治疗带来了很大的挑战。组织转化型淋巴瘤除了具有侵袭性临床表现以及明确的组织病理变化之外，往往伴有特定的影像学、生物代谢以及分子遗传等改变。文章就惰性淋巴瘤转化的组织病理、临床特点、分子学特征、治疗策略等研究进展进行综述。
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组织学转化（TF）是惰性淋巴瘤在疾病发生、发展过程中转化为侵袭性淋巴瘤的重要临床生物学事件。在部分惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中均可发生TF，以滤泡淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）多见[1]。对B细胞型慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，3%~5%可发生TF，称为Richter's综合征。发生TF的淋巴瘤称为转化型淋巴瘤（TL），TL恶性程度一般较高，预后较差。但是随着分子检测技术，如全基因组测序、外显子测序等在临床的广泛应用，越来越多的淋巴瘤TF和基因克隆演变的机制进一步被证实，明确了TL的病理及临床特征，从而为TL的治疗提供新的方向及靶点。
Gall和Mallory[2]在20世纪40年代提出了部分恶性程度较低的NHL可向恶性程度较高淋巴瘤转化的临床现象。Cullen等[3]通过一项前瞻性临床研究显示，30例恶性程度较低的淋巴瘤患者，既往治疗方案为普通化疗，待疾病进展后均进一步复检病理，研究发现约27%患者向恶性程度较高的淋巴瘤转化。1983年Acker等[4]研究表明，20余例恶性程度较低淋巴瘤患者经临床治疗后均转化为恶性程度较高淋巴瘤，患者临床表现为侵袭性过程明显增强，中位总生存（OS）时间明显缩短。这些淋巴瘤患者的临床表现引起国际肿瘤学专家的高度重视，TL的定义由此产生。一般认为，淋巴瘤恶性转化的定义应基于组织学根据，例如病理学证实的FL同细胞来源的1/2级或3a级FL向弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤（DLBCL）或伯基特淋巴瘤（BL）及淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）进展，通常可定义为转化，而1/2级FL向3a级FL进展则不认为是TF，而是原发疾病的进展。另有研究显示，TL可少见其他病理类型，如发生转化后的淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤（HL）样、树突细胞样[5]。
TL恶性程度较高，呈侵袭性明显增强的临床过程。刘卫平等[6]通过对14例TL患者的临床研究显示，11例患者表现为局部肿块迅速增大；3例患者出现新的结外侵犯，其中1例患者为皮肤侵犯，1例患者为双肺侵犯，1例患者为多发骨骼侵犯；8例患者均出现乳酸脱氢酶升高，6例患者出现β2-微球蛋白（β2-MG）升高，5例患者出现红细胞沉降率（ESR）不同程度升高。
从影像学角度来看，鉴于最大标准摄取值（SUVmax）与肿瘤恶性程度的相关性，18F-脱氧葡萄糖（18F-FDG）和PET-CT在临床预测惰性淋巴瘤发生TF的过程中发挥至关重要的作用；SUVmax>10预测高度恶性淋巴瘤的特异性可高达80%，SUVmax>13预测高度恶性淋巴瘤的特异性为90%[7,8,9]。Bodet-Milin等[9]研究显示，38例惰性淋巴瘤患者均表现出恶性程度增高，其中经病理证实的17例患者，SUVmax>17预测准确性可达100%，SUVmax<11.7的患者临床表现均无TF证据。但是目前PET-CT尚不能替代病理活组织检查在TF中的地位，对于临床高度怀疑但SUVmax>17且无条件活组织检查的患者可直接按TF淋巴瘤患者的程序进行诊治[10]。Noy等[11]研究33例经组织学证实的TL患者，活组织检查部位的SUVmax为3~38（中位数为12），55%患者活组织检查部位SUVmax>10，48%患者SUVmax>13，由此可见，根据SUVmax选择需活组织检查的肿大淋巴结针对性更强，阳性检出率更高。
研究证实，在淋巴瘤TF过程获得的遗传学异常中，CDKN2A/B缺失最常见，发生TF的FL中约46.1%患者伴有该基因遗传学异常[12]。CDKN2A/B是抑癌基因的一种，其编码的蛋白对细胞周期起负性调节作用，可抑制TP53的作用[13]。第2位常见的是myc相关的遗传异常：染色体易位、复制增加和点突变。myc分子异常对肿瘤细胞增殖代谢起正性调节作用，促进遗传不稳定性。另外，在发生TF的FL患者中，87.1%患者检测有SHM的目标基因遗传异常，如PIM1、PAX5、RhoH/TTF、BCL7A、CIITA、SOCS1等，这些异常在转化前的活组织检查样本中均未发现，进一步说明上述遗传学异常大部分在发生转化时所获得[12]。这些研究揭示了FL转化的遗传基础，关键的遗传异常可能存在于早期CPC细胞中，这也为靶向治疗提供了潜在的分子靶标。
在一项研究中，对10个发生TF的FL样本进行了全基因组或外显子测序，并选择了28个重现性基因突变进行深度测序。这28个突变分别属于不同的生物学过程，如调控表观遗传、JAK-STAT信号通路、NF-κB信号通路、B细胞发育等。结果显示，驱动转化发生的早期突变为染色质调节基因，如KMT2D（MLL2）、CREBBP和EZH2等，而EBF1突变和NF-κB信号通路中的突变（如MYD88和TNFAIP3）则是转化时获得[14]。在12对相匹配的样本基础上，研究者应用全外显子测序和拷贝数分析对27例转化型FL患者样本进行分析。结果显示，遗传异常的发生率超过10%的有39种，分别与细胞凋亡、细胞周期、DNA损伤、B细胞发育和NF-κB-BCR信号通路等生物学过程相关[12]。与前期研究结果类似的是，涉及表观遗传学修饰的基因MLL2、CREBBP、EZH2等突变在FL和转化型FL中均可检测到，而关于细胞周期、DNA损伤以及免疫逃逸机制的myc、CDKN2A/B、TP53、PIMI、B2M等多个基因突变则在FL发生TF更多见（P<0.05）[12]。
TL整体治疗效果较差，预后欠佳。近年来随着靶向药物治疗、放射免疫治疗、造血干细胞移植、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫治疗等新方法的临床应用，TL的治疗效果有所提高。
HDCT-ASCT可以使TL患者获益，部分患者可达到长期生存[17]。欧洲骨髓移植组的一份研究显示，对50例TL患者选择HDCT-ASCT治疗后中位随访时间5年，中位无进展生存（PFS）时间为13个月，且5年OS率和PFS率分别为51%和30%；患者治疗失败的主要原因为原发病复发，约占50%，治疗相关死亡率为18%。来自挪威数个癌症中心的47例TL患者接受了大剂量化疗，部分行自体造血干细胞移植（ASCT），其中18例（60%）完全缓解，7例（23%）部分缓解，这大大延长了OS时间[18]。鉴于TL患者预后较差，HDCT-ASCT是替代方法之一。
由于ASCT的高复发率，异基因造血干细胞移植仍是TL患者有效治疗选择之一。Farinha等[19]研究报道，经异基因造血干细胞移植后约40例TL的患者，3年治疗相关死亡率为36%，5年复发率为42%，2年和5年无事件生存（EFS）率分别为36%和53%。此外，约有84%患者患有慢性移植物抗宿主病。
RIT是利用特异性抗体作为靶向载体偶联至放射性核素而形成放射性免疫偶联物，将其注入体内对肿瘤进行内照射治疗。用放射性同位素标记的抗肿瘤抗体注入体内后，可起到肿瘤放射治疗和米阿尼一治疗"交叉火力"的杀伤作用。替伊莫单抗（zevalin）及131I-托西莫单抗（tositumomab）（bexxar）在惰性淋巴瘤发生侵袭性转化后的治疗中也具非常重要的治疗作用，RIT与大剂量化疗和移植治疗联合不会增加治疗毒性，但可以改善移植后的移植物抗肿瘤效应，进一步预防疾病复发。有研究报道63例惰性淋巴瘤转化为DLBCL患者，均接受替伊莫单抗治疗联合BEAM预处理方案和ASCT，2年内均未出现非复发死亡，2年PFS率为68%、OS率为90%。有研究显示，71例患者接受了bexxar治疗，中位有效治疗时间可达36个月[19]。
CAR-T细胞治疗作为包括TL、经二线治疗效果欠佳的B细胞淋巴瘤患者的一种新型的治疗策略在美国已经被获批，疗效令人振奋。CAR-T细胞由以下结构组成：胞外抗原结合区、铰链区、胞内T细胞共刺激结构域。目前，尽管CAR-T细胞用在TL患者中的数据比较少，但有3个非常重要的临床试验（ZUMA-1、JULIET、TRANSCEND）已经取得良好疗效[20,21]。ZUMA-1临床试验把应用在111例患者体内的CAR-T细胞结构做了进一步的改进，其中包括16%转化型FL患者。尽管上述研究中有77%为难治复发的患者，但是仍然有51%患者达到了完全缓解，并且40%患者维持超过15.4个月的长期完全缓解。同样，JULIET研究在81例难治复发TL的患者中，完全缓解率为39%。TRANSCEND，研究报道的非常好的完全缓解率，纳入23%为双打击淋巴瘤患者和67%为复发淋巴瘤患者。尽管上述研究结果略有差别，但是CAR-T细胞治疗在TL患者中的疗效是十分肯定的。
在临床诊疗过程中，惰性淋巴瘤的组织学转化诊断难度大、治疗后整体预后差，因此对TL的早期临床诊断、精准治疗带来挑战和机遇。基于免疫组织化学为基础的诊断方法，同时结合临床特征、PET-CT、乳酸脱氢酶等生化指标对TL的早期诊断需要进一步研究及规范；基于放化疗为基础的治疗方法，同时结合免疫治疗、靶向治疗、CAR-T细胞治疗、造血干细胞移植等治疗方法对TL患者的分层治疗需要进一步探讨。
所有作者均声明不存在利益冲突
