对于急性早幼粒细胞白血病（APL），以全反式维甲酸（ATRA）和三氧化二砷（As₂O₃）为基础的化疗方案可使患者达到长期缓解，研究表明APL的完全缓解率为90%~100%，总生存率为86%~97%^[1]。分化综合征（DS）和凝血功能障碍是APL最常见的并发症，两者在本质上都是因为肿瘤高负荷导致的，一旦同时出现，病情凶险，病死率高。现报道1例APL合并DS并颅内出血患儿诊治经过，提高对其认识。

患儿，男性，12岁，身高159 cm，体质量67.9 kg，体质量指数26.9 kg/m²。因发现皮肤出血点1周、头痛2 d于2020年10月12日入我院。入院查体：神志清楚，全身皮肤可见散在出血点及瘀斑，心、肺、腹查体未见异常。入院血常规示：白细胞计数（WBC）71.43×10⁹/L，中性粒细胞11.52×10⁹/L，红细胞计数3.24×10¹²/L，血红蛋白93 g/L，血小板计数6×10⁹/L。肝肾功能未见明显异常，乳酸脱氢酶（LDH）729 IU/L。凝血功能示：活化部分凝血或酶时间（APTT）、血浆纤维蛋白原（FIB）正常，血浆凝血酶原时间（PT）18.4 s，血浆凝血酶原时间测定国际标准化比值（INR）1.61，纤维蛋白原降解产物（FDP）46.9 μg/ml，D-二聚体2661 ng/ml。入院第2天骨髓形态学示：异常早幼粒细胞占0.865，骨髓免疫分型检测结果支持APL，立即予ATRA每天25 mg/m²（20 mg/次，2次/d，口服）。因患儿WBC明显升高，立即加用羟基脲（每天100 mg/m²，1 g/次，4次/d，口服）。入院第6天骨髓融合基因检测示：PML-RARα融合基因阳性；FLT3-ITD基因阳性；WT1过表达。骨髓染色体检测示：46，XY，t（15；17）（q24；q21）[21]。结合患儿初发时WBC及血小板计数，确诊为APL（高危型），立即予伊达比星（IDA）（10 mg/m²，静脉滴注），共2 d。患儿当天出现发热、肌肉酸痛、气促，血氧饱和度下降；胸部CT提示左肺下叶可见散在模糊片状影。WBC升至133×10⁹/L，考虑ATRA所致DS，故暂停ATRA，予地塞米松（10 mg，2次/d）治疗。按SCCLG-APL-2020治疗方案，第9天予复方黄黛片（0.5片/kg，口服），当天患儿出现头痛、精神差、嗜睡、双侧眼睑下垂。急查头颅CT示：双侧大脑半球、中脑及小脑蚓部多处出血灶，故转入儿童重症监护室病房。因患儿呕吐明显，不能耐受口服复方黄黛片，入院第10天改用As₂O₃（每天25 mg/m²，静脉滴注）。经IDA化疗后，入院第12天，患儿WBC降至13×10⁹/L，DS好转，停用地塞米松，重新予ATRA口服。入院第14天，患儿出现气促、呻吟和休克，WBC再次上升至49×10⁹/L，考虑再次出现DS，停用ATRA。入院第15天，重新口服羟基脲及地塞米松，并予气管插管呼吸机辅助呼吸、肾上腺素升血压、输注血浆及血小板对症治疗。入院第17天，患儿WBC降至8×10⁹/L，顺利完成诱导期化疗，复查骨髓完全缓解。2021年5月11日进入维持期化疗，颅内出血完全吸收。

DS最初因由ATRA导致而被称为ATRA综合征，临床表现各异，发病率为2%~27%，病死率为5%~29%^[2]，成为APL早期死亡的主要原因之一。凝血功能异常导致的出血是APL的另一常见并发症，有研究显示出血导致诱导期病死率达3.6%，其中最常见为颅内出血，占65%^[3]。DS的发病机制尚不明确，但有研究推测，ATRA可激活一系列病理生理机制，导致自身炎症反应综合征、内皮损伤、微循环阻塞和组织浸润。APL出血的机制可能是由于早幼粒细胞表达促纤维蛋白原和促纤维蛋白溶解蛋白，导致类似弥散性血管内凝血的消耗性凝血功能异常性疾病。有研究显示，DS与严重出血具有相关性，两者均与肿瘤负荷严重有关，不存在因果关系，但是有共同的病因^[2,3]。有研究显示，高白细胞血症、体质量指数、LDH是DS发生的独立预后因素^[4]。本例患儿体质量指数26.9 kg/m²，WBC及LDH明显升高，故能解释其同时合并DS和颅内出血。

细胞毒活性药物的应用可以有效抑制白细胞增高，防止高白细胞血症引发的多种不良反应，减少DS的发生，加速诱导缓解，可以降低诱导期DS的发生率和病死率。Mamez等^[5]认为口服羟基脲安全有效，可以减少高白细胞患者的早期死亡。Daver等^[6]使用IDA对高白细胞血症的APL患者进行治疗。Mathews等^[7]认为APL患者诱导分化过程中，若白细胞增长迅速，应予羟基脲控制，根据WBC调整剂量，若羟基脲无法控制可使用蒽环类药物。目前建议是WBC在5×10⁹/L以上时开始应用细胞毒性药物，包括羟基脲、柔红霉素、IDA、阿糖胞苷和米托蒽醌。本例患儿入院后考虑APL，因WBC高，立即予羟基脲口服，第2次出现DS时再次予羟基脲口服，均显示了良好疗效。患儿因诊断为高危型APL，诱导期化疗方案为ATRA+As₂O₃+IDA，但限于实验室检验需一段时间，在入院第6天才确诊为APL的骨髓融合基因结果，故暂延迟细胞毒活性药物（IDA），后明确诊断后立即给予IDA化疗，最终治疗成功。提示应尽早完善相关检查，明确诊断对于APL的治疗至关重要。

激素对于DS的预防治疗仍具有争议性，目前研究建议，若WBC>5×10⁹/L或血肌酐>1.4 mg/dl，在诱导期全程或开始治疗的5~15 d，应接受地塞米松每天2.5 mg/m²预防DS。而一旦出现DS的表现，应积极应用地塞米松治疗，最常用的治疗剂量为10 mg/次，2次/d^[7]。本例患儿在怀疑DS后立即予激素治疗，达到了良好疗效，而未在诱导期全程应用激素预防性治疗，对于激素用于DS的预防性治疗未来仍需更多的研究。

本例患儿出现2次DS，分别在入院后第6天和第15天，其中入院第9天时出现严重颅内出血，两次均暂停ATRA。有研究认为暂停ATRA的指征为出现严重临床症状或脏器功能不全^[8]。本例患儿虽最终抢救成功，但在第1次出现DS时临床表现尚不严重，暂停ATRA稍有不妥，且诱导治疗早期肿瘤负荷大，高白细胞易导致出血、血栓等其他并发症，故诱导早期暂停ATRA仍需谨慎。

总结本例患儿治疗经验，认为APL合并DS及颅内出血病情凶险，应尽早完善相关检查明确诊断，根据临床表现暂停ATRA，早期运用糖皮质激素防治DS，并应尽快使用细胞毒药物化疗以及积极应用对症支持治疗。