滤泡淋巴瘤（FL）是最常见的惰性B细胞淋巴瘤。虽然FL预后良好，但复发难治FL仍是治疗难点。第63届美国血液学会（ASH）年会公布多项关于复发难治FL诊治的最新研究进展，包括靶向治疗、双特异性抗体及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗等。文章结合ASH年会报道对相关进展进行综述。
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滤泡淋巴瘤（FL）是最常见的惰性B细胞淋巴瘤。据本中心真实世界的研究报道，中国人群的5年总生存（OS）率达到89%，预后良好[1]。但进展期FL患者仍容易出现复发难治。针对复发难治FL患者，特别是对于多线复发和24个月内疾病进展（POD24）的患者，目前尚无标准治疗方案，是目前FL治疗的难点。2021年第63届美国血液学会（ASH）年会关于复发难治FL的临床研究进展主要集中于靶向药物、双特异性抗体以及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗进展。本文对这些最新临床研究进展进行综述。
目前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的用于复发难治FL的靶向药物包括来那度胺、PI3K抑制剂（copanlisib、duvelisib、idelalisib以及umbralisib）和EZH2抑制剂（tazemetostat）。第63届ASH年会报道了关于上述靶向药物治疗的最新进展以及部分新型药物的临床研究进展。
Gyan等[2]报道了idelalisib治疗难治FL的欧洲队列研究。该研究回顾性入组242例双难治性FL患者（对利妥昔单抗以及蒽环类药物均难治）。其中10例患者既往接受<2线治疗，232例患者既往接受≥2线治疗。总人群的总反应率（ORR）达到56.3%，中位无进展生存（PFS）时间11.1个月，中位OS时间未达到。但该方案中有93.4%患者出现至少1种任何级别的不良反应，其中3、4级不良反应比例59.5%。最常见的不良反应为感染、腹泻和（或）结肠炎以及氨基转移酶升高。
Lynch等[3]和Zheng等[4]报道了新型PI3Kδ抑制剂parsaclisib治疗复发难治FL单臂研究（CITADEL-203）。Zheng等[4]关注了中国人群采用parsaclisib治疗复发难治FL的效果。CITADEL-203研究总入组126例患者，其中中国人群36例。接受parsaclisib治疗后，总人群的ORR为75.4%，完全缓解（CR）率15.3%；而中国人群达到更高的反应率，ORR达到91.7%，而CR率为16.7%，与总人群类似。不良反应方面，总人群常见的为腹泻（38.1%）及中性粒细胞减少（10.3%）。而中国人群常见不良反应分别为中性粒细胞减少（36.1%）、血小板下降（16.7%）及上呼吸道感染（11.1%）。
总体而言，PI3K抑制剂是目前治疗复发难治FL的有效药物。在对于利妥昔单抗以及蒽环类药物难治的人群中，PI3K抑制剂的ORR依旧能达到50%以上，但CR率不到20%。此外，PI3K抑制剂的不良反应仍值得密切关注。
Lansigan等[5]报道了MAGNIFY研究的最新进展。MAGNIFY研究是ⅢB期临床研究，在该研究中，对于复发难治FL患者接受来那度胺联合利妥昔单抗12个周期治疗后疗效达到疾病稳定以上的患者，按1∶1随机接受利妥昔单抗或来那度胺联合利妥昔单抗维持治疗。第63届ASH年会报道复发难治FL患者接受12个周期来那度胺联合利妥昔单抗诱导治疗的效果，接受该方案治疗的患者ORR为72%，CR率为42%，中位PFS时间为51.1个月。
Trotman等[6]报道了在复发FL患者二线治疗后PET阳性者，在利妥昔单抗维持治疗的基础上加用来那度胺的治疗效果。该研究为前瞻性、多中心、Ⅱ期临床研究，入组Ⅱ期大包块以及Ⅲ~Ⅳ期复发FL患者，末次化疗后8周内进行PET-CT评估。PET-CT的Deauville评分1~2分患者（PET阴性组）接受利妥昔单抗每2个月1次，共计2年的维持治疗；PET-CT的Deauville评分3~5分患者（PET阳性组）在利妥昔单抗的基础上联合来那度胺（10 mg/d，每28 d口服21 d）持续治疗2年。结果显示，PET阳性组14例可评估的患者中，5例在治疗6个月时PET-CT转为阴性，PET-CT阴性转化率低可能与来那度胺的不良反应导致停药有关。PET阳性组中17例参与安全性评估，其中94%（16/17）患者报告不良反应，最常见的是粒细胞缺乏（59%），且53%（9/17）患者至少出现1项严重不良反应。
总体而言，来那度胺联合利妥昔单抗已成为复发难治FL的治疗推荐，ORR可达72%。但目前对于来那度胺用于FL维持治疗的地位仍有争议。另外，来那度胺引起的不良反应需要临床重视。
Dave等[7]报道了分子遗传学因素对tazemetostat疗效的影响。该研究首先对比EZH2野生型和EZH2突变型患者的基因表型特点。结果显示，相比EZH2突变型，EZH2野生型常合并MYD88、GNA13及PAX5突变（均P<0.05），更多基因富集于NF-κB通路。该研究进一步探讨影响tazemetostat疗效的基因突变。结果显示，ARID1B、TP53及HIST1H1C突变会导致不良PFS，而FOXP1突变导致不良OS。
Hamlin等[8]报道新型靶向药物cerdulatinib单药或联合利妥昔单抗治疗复发难治FL的效果。SYK和JAK通路是维持FL细胞存活的重要通路，cerdulatinib（ALXN2075）是SYK/JAK双靶向抑制剂。该研究入组1~3A级复发难治FL患者60例，其中34例接受cerdulatinib单药治疗，26例接受cerdulatinib联合利妥昔单抗治疗。结果显示，单药组ORR为52.9%，CR率为23.5%；联合组ORR 76.9%，CR率为23.1%。最常见的不良反应为脂肪酶升高、中性粒细胞减少等。期待cerdulatinib进一步扩大样本量的研究。
双特异性抗体具有双靶向特点，一方面募集T细胞，另一方面结合肿瘤细胞，使得T细胞产生特异性杀伤肿瘤细胞的作用。目前美国食品药品管理局（FDA）批准的用于恶性血液系统肿瘤的双特异性抗体为贝林妥欧单抗（blinatumomab），其具有靶向CD19×CD3的特点。而目前应用于FL临床研究的双特异性抗体主要为靶向CD20×CD3，其一方面靶向B细胞特异性抗原CD20，另一方面募集患者体内CD3阳性T细胞，产生对CD20阳性B淋巴细胞肿瘤的杀伤作用。既往相关研究显示，双特异性抗体如mosunetuzumab等对多线复发、包括CAR-T治疗后复发的惰性淋巴瘤的ORR可达到60%~90%，是复发难治FL患者有效的治疗手段。但双特异性抗体同样会在约60%患者中发生细胞因子释放综合征（CRS）等不良反应。第63届ASH年会报道了双特异性抗体单药或联合治疗复发难治FL的研究进展。
Budde等[9]报道了mosunetuzumab单药接受≥2线治疗后难治FL患者的效果。mosunetuzumab是CD20×CD3的双特异性单抗。该研究入组既往接受了≥2线治疗后复发的难治FL患者90例，予mosunetuzumab单药治疗。患者中位年龄60岁（29~90岁），既往治疗中位线数为3线（2~10线）。52.2%的患者为POD24。接受mosunetuzumab单药治疗后，最佳ORR和CR率分别为78.9%（71/90）和57.8%（52/90）。首次应答的中位时间为1.4个月。在POD24亚组中，最佳ORR和CR率分别为83%和55%。在双重难治（对CD20单抗以及蒽环类药物均难治）亚组中，最佳ORR和CR率分别为69%和48%。总人群的中位PFS时间为17.9个月。不良反应方面，CRS是最常见的不良反应（44.4%）；大部分患者的CRS为1级，≥3级不常见（3、4级各1例），无5级CRS发生。其他常见（≥20%）的不良反应为疲劳（36.7%）、头痛（31.1%）、中性粒细胞减少和发热（各占28.9%）、低磷血症（22.2%）和瘙痒（21.1%）等。3级以上神经系统不良反应发生率为4.4%。
Morschhauser等[10]报道了mosunetuzumab联合来那度胺治疗复发难治FL的临床研究数据。该研究入组了至少接受1线治疗的1~3A级复发难治FL患者27例，接受12个周期的mosunetuzumab联合来那度胺治疗。患者中位年龄59岁（31~79岁），11%为POD24患者。13例患者接受疗效评估，在数据截止时ORR为92%，其中10例（77%）观察到完全代谢反应（CMR），2例（15%）观察到部分代谢反应（PMR）。安全性方面，所有27例患者接受评估，其中20例（74%）发生过≥1级任何级别的不良反应，最常见的为CRS（8例，30%）；≥3级不良反应发生率为30%（8/27）。
glofitamab是（CD20）2×CD3的双特异性单抗，其结构具有2个结合CD20的Fab区和1个结合CD3的Fab区，可以更好地捕捉淋巴瘤细胞。Morschhauser等[11]报道了glofitamab单药或联合奥妥珠单抗多线治疗复发难治FL的效果。该研究入组72例复发难治FL患者，其中53例接受glofitamab单药治疗，19例接受glofitamab联合奥妥珠单抗治疗。单药组患者中位年龄为64岁（33~83岁），联合组患者中位年龄为61岁（41~78岁）；单药组和联合组既往治疗的中位线数分别为3线（1~12线）和2线（1~5线）。有效率评估方面，单药组ORR为81%，CMR率为70%；联合组ORR为100%，CMR率为73.7%。安全性方面，最常见的不良反应为CRS：单药组和联合组CRS发生率分别为66%和79%。单药组的CRS主要为1级（47.2%）和2级（17.0%），1例患者发生3级CRS；联合组中，52.6%患者发生1级CRS，26.3%患者发生2级CRS，无3级CRS发生。26例患者发生神经系统不良反应（单药组16例，联合组10例，发生率均为36%），其中1级17例，2级9例。其他常见不良反应包括输液相关反应和发热（与CRS无关；两组发生率均为28%）和中性粒细胞减少等。
总体而言，双特异性抗体在许多复发难治FL（包括POD24及双重耐药）患者中可取得较高的临床缓解率，最常见不良反应为CRS，但大部分为1~2级，安全可控。期待未来双特异性抗体用于复发难治FL治疗的数据进一步更新及Ⅲ期临床研究的开展。
目前美国FDA已批准4种CAR-T产品用于复发难治侵袭性B细胞淋巴瘤，包括弥漫大B细胞淋巴瘤、转化性FL及套细胞淋巴瘤等。有研究显示，CAR-T治疗在复发难治惰性淋巴瘤中同样展现出很好的疗效。第63届ASH年会就CAR-T治疗复发难治FL进行了报道。
Thieblemont等[12]报道了tisagenlecleucel治疗复发难治FL的Ⅱ期临床研究ELARA亚组分析的数据。该研究对高危FL的定义为：既往接受造血干细胞移植（HSCT），既往治疗≥5线，早期进展（POD24），双难治性（对利妥昔单抗及蒽环类药物难治），入组时FL国际预后指数（IPI）评分高危，基线时乳酸脱氢酶水平高、输液前C反应蛋白（CRP）水平高、大包块（根据GELF标准）和高肿瘤代谢体积（>510 cm3）。该亚组中共94例患者可评估疗效，tisagenlecleucel治疗后ORR达86.2%，CR率为69.1%；12个月PFS率67.0%。安全性方面，48%患者出现CRS，大部分为1~2级；11.3%患者出现神经系统不良反应，其中3%患者为≥3级。
由于CAR-T疗法的临床有效性好，越来越多的学者开始关注CAR-T疗法与传统化疗治疗复发难治FL的效果差异。Hao等[13]和Salles等[14]对tisagenlecleucel与传统化疗的效果进行了对比。两项研究的研究组均为tisagenlecleucel治疗的复发难治FL患者的Ⅱ期临床研究ELARA数据，对照组分别来源于不同范围人群的历史性数据。在Hao等[13]的研究中，对照组数据为220个医学中心配对的89例患者资料，在Salles等[14]的研究中，对照组数据主要来源于北美以及欧洲10个中心配对的137例患者。但无论数据来源如何，相比传统化疗，tisagenlecleucel治疗的复发难治FL患者的缓解率以及生存率均有明显升高。传统化疗患者的中位PFS时间为9.9~17.6个月，而tisagenlecleucel治疗组中位OS未达到。
另外，Palomba等[15]对ZUMA-5研究的axicabtagene ciloleucel与SCHOLAR-5研究的传统化疗的效果进行对比。与tisagenlecleucel研究的结论类似，axicabtagene ciloleucel较传统化疗同样显示出显著的生存优势。无论PFS或OS，axicabtagene ciloleucel的疗效均优于传统化疗。axicabtagene ciloleucel和传统化疗患者的中位OS时间分别为未达到和59.8个月，24个月OS率分别为81.2%和63.4%，两种治疗方法间OS差异有统计学意义（HR＝0.52，95% CI 0.28~0.95，P＝0.033）。
总体而言，CAR-T在多线复发难治FL（包括POD24以及双重耐药）治疗中可以取得很高的临床缓解率。多项回顾性研究均显示，与传统化疗对比，CAR-T疗法在复发难治惰性FL患者中可显著延长患者的生存时间。
POD24和多线复发难治FL仍是目前临床治疗难点。第63届ASH年会公布了多项关于复发难治FL的最新研究进展，主要包括靶向治疗、双特异性抗体以及CAR-T治疗等，提示新型药物及治疗手段有望进一步提高复发难治FL（包括POD24和多线复发难治）的疗效，但仍需要关注新治疗策略的安全性。
所有作者均声明不存在利益冲突
