大B细胞淋巴瘤（LBCL）是我国最常见的淋巴瘤亚型，40%~50%的患者呈原发难治或在治疗缓解后复发。目前针对复发难治LBCL的标准治疗措施（SOC）为能耐受移植患者在二线挽救免疫化疗有效后序贯自体造血干细胞移植（AHCT）。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法因其在复发难治LBCL中表现出的卓越疗效，越来越受到临床医生和患者的关注。尤其是2021年国家药品监督管理局批准上海复兴凯特生物科技有限公司阿基仑赛（axi-cel）和上海药明巨诺生物科技有限公司瑞基奥仑赛（relma-cel）两种商业CAR-T用于复发难治LBCL的治疗后，在复发难治LBCL中合理选择CAR-T疗法变得越来越重要。第63届美国血液学会（ASH）年会公布了上海复兴凯特公司的axi-cel、瑞士诺华公司的tisa-cel和美国施贵宝公司的liso-cel作为复发难治LBCL二线治疗与SOC的对照研究结果。在第63届ASH年会召开之际，《新英格兰医学杂志》也同步发表了关于CAR-T免疫疗法对比SOC方案治疗复发难治LBCL的ZUMA7和BELINDA两项全球多中心前瞻性Ⅲ期随机对照研究结果。

ZUMA7研究是一项全球77家中心参与的Ⅲ期前瞻性随机对照研究^[1,2]。该研究中将复发难治LBCL定义为：采用利妥昔单抗联合蒽环类为基础的一线免疫化疗未达到完全缓解（CR）或一线免疫化疗获CR后12个月内进展。针对患者可耐受AHCT并有AHCT意愿的复发难治LBCL患者，根据原发耐药还是复发、危险因素（国际预后指数评分0~1分和2~3分）进行分层后随机分组，一组为输注axi-cel的CAR-T治疗组（axi-cel是以CD28作为共刺激分子信号的CAR-T）；另一组为以铂类为基础的二线化疗联合AHCT的SOC组。旨在比较CAR-T和SOC作为二线方案治疗复发难治LBCL的疗效及安全性。该研究设计中未设置交叉试验，但标准治疗无效者可出组并选择细胞免疫治疗。

axi-cel治疗组在随机分组后即进行淋巴细胞单采，在CAR-T制备成功后给予FC方案预处理，具体为环磷酰胺500 mg/m²，氟达拉滨30 mg/m²，-5、-4、-3天，并在0天输注axi-cel 2×10⁶/kg。CAR-T治疗前的桥接治疗只允许使用糖皮质激素。SOC组接受2~3个疗程由研究者决定的含铂类药物二线免疫化疗，PR以上疗效者进行AHCT。

2018年1月至2019年10月ZUMA7研究筛选437例复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），359例进入随机分组，axi-cel治疗组180例复发难治LBCL，SOC组179例复发难治LBCL。中位年龄59岁，30%>65岁。axi-cel治疗组170例（94%）按计划完成CAR-T输注；SOC组80例（44.7%）挽救治疗有效，64例（36%）按计划完成AHCT。截至2021年3月18日，中位随访24.9个月。axi-cel治疗组和SOC组的CR率分别为65%和32%（P<0.000 1）。axi-cel治疗组和AHCT组的中位无事件生存（EFS）时间分别为8.3、2个月；2年预期无进展生存（PFS）率分别为40.5%、16.3%（P<0.000 1）。axi-cel治疗组和SOC组的2年预期总生存（OS）率分别为61%、52%；其中SOC组100例（56%）患者接受了细胞免疫治疗。

axi-cel治疗组发生7例（4%）致死性不良反应，SOC组发生2例（1%）。最常见的不良反应为Ⅲ级以上粒细胞减少，axi-cel治疗组和SOC组发生率分别为69%和41%。axi-cel治疗组157例（92%）发生细胞因子释放综合征（CRS），其中Ⅲ级以上11例（6%）；神经系统不良反应发生率为60%，其中Ⅲ级以上21%。SOC组33例（20%）发生神经系统不良反应。

BELINDA研究也是一项Ⅲ期前瞻性随机对照研究，2019年5月至2021年1月有全球65家中心参与^[3,4]。入组条件为：（1）一线免疫化疗未达CR或停止化疗12个月内进展的成年复发难治LBCL患者；（2）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分0或1分；（3）器官功能适合AHCT。符合条件的患者均进行淋巴细胞单采，然后随机分为tisa-cel治疗组和SOC组，SOC组中在分组12周及以后疗效未达PR或进展者可交叉到tisa-cel治疗组。在随机分组后第6周、第12周、此后第1年每3月、第2年至第5年每半年进行疾病评估；研究主要终点为EFS。共396例复发难治DLBCL患者进入筛选，322例随机分为tisa-cel治疗组（162例）、SOC组（160例）。31.1%入组患者年龄>65岁。

tisa-cel是以4-1BB作为共刺激分子信号的CAR-T。tisa-cel治疗组在tisa-cel输注前，可接受研究者认为合适的桥接治疗措施，47%的患者接受了≥2个疗程的铂类药为基础挽救性桥接治疗（PCT），36%的患者接受了1个疗程PCT，17%的患者未接受桥接化疗。155例（95.7%）复发难治LBCL完成预定的tisa-cel输注，淋巴细胞单采到tisa-cel回输的中位时间为52 d。SOC组先给予由研究者决定的4个疗程PCT挽救化疗，PR以上疗效患者进行AHCT。SOC组96%接受了≥2个疗程的挽救化疗，52例（32.5%）完成研究设计的AHCT治疗。81例因SOC无效交叉为tisa-cel治疗，tisa-cel治疗后72例患者可评估反应，总反应率（ORR）为40%。

tisa-cel治疗组和SOC组随机分组后6周的疾病进展率分别为25.9%、13.8%；12周治疗反应率分别为46.3%和42.5%。中位随访10个月，tisa-cel治疗组和SOC组中位EFS时间均为3个月，中位OS时间分别为16.9、15.3个月，差异均无统计学意义。深入分析发现tisa-cel治疗组疗效与肿瘤负荷、tisa-cel输注量和T细胞功能等有关。尤其是对于化疗耐药患者，tisa-cel输注前的有效桥接治疗和尽早输注tisa-cel细胞对于提高CAR-T疗效具有重要作用。tisa-cel治疗组和SOC组发生Ⅲ级以上治疗相关不良反应分别为121例（74.7%）、137例（85.6%）。BELINDA研究未发现tisa-cel细胞免疫治疗比标准挽救化疗联合AHCT作为二线方案治疗复发难治LBCL具有疗效优势，需要更多研究来评估CAR-T和SOC二线治疗复发难治LBCL的具体优劣。

TRANSFORM是一项比较liso-cel与SOC二线治疗复发难治LBCL的全球多中心Ⅲ期前瞻性随机对照研究^[5]。liso-cel也是以4-1BB作为共刺激分子信号的CAR-T，但其独特之处在于CAR-T中CD8阳性和CD4阳性T细胞的比例控制为1∶1。TRANSFORM的研究设计和入组筛选与BELINDA研究相似，入组患者均为复发难治LBCL，liso-cel输注前允许进行桥接治疗，但liso-cel输注量为100×10⁶；另外SOC组在AHCT前的挽救化疗为3个疗程。第63届ASH年会对TRANSFORM的中期研究结果进行了报道。

TRANSFORM研究已筛选232例患者，184例进入随机分组。liso-cel治疗组92例患者中90例（97%）完成liso-cel细胞输注的CAR-T疗法；SOC组92例患者中42例（46%）完成挽救化疗+AHCT。liso-cel治疗组和SOC组的ORR分别为86%和48%，CR率分别为66%和39%（P<0.000 1）。liso-cel治疗组的中位EFS时间为10.1个月，明显长于SOC组的2.3个月（P<0.000 1）。liso-cel治疗组和SOC组的1年EFS率分别为44.5%和23.7%（P<0.000 1），1年PFS率分别为52.3%和33.9%（P=0.000 1）。

第63届ASH年会上公布的ZUMA7研究和TRANSFORM研究均报道CAR-T二线疗法优于传统的SOC，但BELINDA研究并未得出二线CAR-T治疗复发难治LBCL优于SOC的结果。CAR-T疗法和AHCT均是治疗复发难治LBCL的有效手段，均有部分患者获益，但也都存在不少患者无效再复发的问题。对于复发难治LBCL患者在二线治疗时选择CAR-T还是SOC，除了单纯的疗效因素外，还应考虑到患者的身体状态、肿瘤的分子与临床行为、患者经济条件等多方面因素，通过临床研究和真实世界分析，将会有更多循证医学证据指导如何根据患者具体情况进行分层选择。