探讨CLAG方案（克拉屈滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子）治疗复发难治急性髓系白血病（AML）的效果及安全性。
回顾性分析2018年1月至2021年2月苏州弘慈血液病医院收治的30例复发难治AML患者临床资料，观察其疗效及不良反应。
30例患者中，1例因治疗相关死亡未进行疗效评估。可评估的29例患者中完全缓解（CR）17例（58.6%），部分缓解（PR）5例（17.3%），未缓解（NR）7例（24.1%）。低危组1例，获得CR；中危组CR率高于高危组[68.8%（11/16）比41.7%（5/12）]，但差异无统计学意义（χ2=1.10，P=0.250）。7例M5患者均获得CR。5例MLL基因重排阳性患者均获得CR。6例白血病细胞髓外侵犯患者中4例获得CR，其中3例中枢神经系统侵犯患者均获得CR。克拉屈滨3.5 mg·m-2·d-1×5 d治疗的6例患者中，1例死于化疗后感染，1例NR，余均获得CR。克拉屈滨5 mg·m-2·d-1×5 d治疗的24例患者中，阿糖胞苷2 g·m-2·d-1×5 d患者CR率高于1 g·m-2·d-1×5 d患者[70.0%（7/10）比42.9%（6/14）]，但差异无统计学意义（χ2=0.81，P=0.240），所有患者化疗后均出现Ⅳ级骨髓抑制。12例患者CR后行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），9例至2021年9月投稿前仍生存。
复发难治AML患者接受CLAG方案治疗效果明确，总体耐受性良好。CR后尽早行allo-HSCT或可改善患者预后。
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急性髓系白血病（AML）是成年人急性白血病最常见类型。首次给予标准"3+7"方案或含中大剂量阿糖胞苷的诱导化疗后，60%~80%的患者可获得完全缓解（CR）[1,2]。然而50%~70%的患者在获得CR后会复发，且再次CR率一般不超过30%[3,4]。复发难治AML的CR率、生存率低。CLAG化疗方案被2017版复发难治AML中国专家诊疗共识及美国国立综合癌症网络（NCCN）2019版AML临床实践指南作为一线挽救治疗推荐[5,6]。我们分析了CLAG再诱导化疗方案治疗复发难治AML患者的效果及安全性。
CLAG方案：根据患者年龄、体质量指数、骨髓增生程度等对CLAG方案进行调整，其中克拉屈滨3.5~5 mg·m-2·d-1，第1天至第5天，静脉滴注；阿糖胞苷1~2 g·m-2·d-1，第1天至第5天，静脉滴注；重组粒细胞集落刺激因子（G-CSF）300 μg/d，第0天至第5天，皮下注射，当白细胞计数（WBC）≥20×109/L时停用G-CSF。化疗后监测血常规动态变化。当血红蛋白（Hb）≤ 60 g/L或出现明显贫血症状时输注悬浮红细胞。血小板计数（Plt）<20×109/L或出现出血倾向时输注单采血小板。中性粒细胞绝对值（ANC）<0.5×109/L时皮下注射G-CSF，同时给予第3代头孢及口服抗真菌药物预防感染。
患者血常规呈恢复趋势后停用G-CSF，复查骨髓象，评估疗效。疗效评估标准参照文献[7]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和未缓解（NR）。化疗中不良反应评估依据美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE）。
采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计量资料不符合正态分布，采用中位数（范围）表示；计数资料采用频数（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
30例患者中，男性18例（60.0%），女性12例（40.0%），≥60岁8例（26.7%），中位年龄48.5岁（13~72岁）。法、美、英（FAB）协作组分型：M1 2例（6.7%），M2 7例（23.3%），M4 3例（10.0%），M5 7例（23.3%），因缺少初诊原始资料未分型11例（36.7%）。伴B淋系表达2例；转化4例（骨髓增生异常综合征2例，慢性粒细胞白血病1例，慢性粒单核细胞白血病1例）；继发性急性髓系白血病（sAML）2例（急性淋巴细胞白血病1例，弥漫大B细胞淋巴瘤1例）。在细胞遗传学及分子生物学检测基础上，根据2019版NCCN指南将全部患者分组，低危组1例（3.3%），中危组16例（53.3%），高危组13例（43.3%）。FLT3-ITD基因突变6例（20.0%），TP53基因突变1例（3.3%），RUNX1基因突变4例（13.1%），ASXL1基因突变5例（16.7%）。ASXL1基因突变患者中有3例分别合并FLT3-ITD、TP53、RUNX1突变。化疗前中位白血病细胞比例为44.5%（2.1%~94.5%）。6例（20.0%）有白血病细胞髓外侵犯，其中3例为中枢神经系统侵犯。
30例患者中1例因治疗相关死亡（TRM）未进行疗效评估。可评估疗效的29例患者中，CR 17例（58.6%），其中11例流式细胞术检测微小残留病（MRD）<1×10-3，PR 5例（17.3%），NR 7例（24.1%）。化疗前中位MRD为2.49×10-1（1.30×10-4~9.45×10-1），化疗后中位MRD为1.85×10-3（3.30×10-5~9.64×10-3）。低危组1例，获CR；中危组CR率高于高危组[68.8%（11/16）比41.7%（5/12）]，但差异无统计学意义（χ2=1.10，P=0.250）。7例M5患者均获CR。5例MLL基因重排阳性患者均获CR。4例白血病细胞髓外侵犯患者获CR，其中3例中枢神经系统侵犯患者均获CR。2例伴B淋系表达患者化疗后均获PR。2例sAML均获CR。转化AML中仅1例慢性粒单核细胞白血病获CR。
因患者年龄、化疗前血象等因素，克拉屈滨及阿糖胞苷剂量做出调整。克拉屈滨3.5 mg·m-2·d-1×5 d患者共6例，其中1例TRM，1例NR（阿糖胞苷用量均为2 g·m-2·d-1×5 d），余均获CR。克拉屈滨5 mg·m-2·d-1×5 d治疗患者共24例，其中阿糖胞苷2 g·m-2·d-1×5 d患者CR率高于1 g·m-2·d-1×5 d患者[70.0%（7/10）比42.9%（6/14）]，但差异无统计学意义（χ2=0.81，P=0.240），两组间感染发生率相似[60.0%（6/10）比64.3%（9/14），χ2<0.001，P=1.000]。
所有患者化疗后均出现Ⅳ级骨髓抑制（WBC<1.0×109/L，Hb<65 g/L，Plt<25×109/L）。中位中性粒细胞缺乏（ANC< 0.5×109/L）时间为15 d（10~34 d）。中位脱离红细胞输注时间为17.5 d（0~38 d），中位红细胞输注量为8.5 U（0~80 U）。中位脱离血小板输注时间为17 d（11~31 d），中位血小板输注量为57.5 U（8~330 U）。21例（70.0%）患者在CLAG方案化疗后粒细胞缺乏期出现发热，12例患者感染病灶明确，其中肺部感染7例、肛周感染3例、肠道感染1例、急性阑尾炎1例。血培养阳性共6例，其中肺炎克雷伯杆菌2例、铜绿假单胞菌1例、血链球菌1例、真菌2例（小克银汉霉属、新型隐球菌各1例）。抗感染治疗后，1例肺炎克雷伯杆菌菌血症患者死亡，其余患者感染均得到控制。CLAG方案化疗期间出现肝功能异常7例（23.3%），肾功能异常8例（26.7%），严重恶心呕吐1例（3.3%），给予相应的治疗后均恢复正常。
12例（40.0%）患者于CR后行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），均为亲缘性供体，其中2例为全相合移植。移植后3例死亡，其中1例为AML早期复发死亡，1例因合并急性移植物抗宿主病（aGVHD）死亡，1例死于继发植入失败。余9例患者至2021年9月投稿前仍生存。中位随访195.5 d（30~579 d）。行allo-HSCT治疗的12例患者中3例复发，其中1例再次予以CLAG方案再诱导未获得缓解。
复发难治AML预后极差，尽管有新药出现，但缓解率仅为30%左右[3,4,8,9]，3年总生存（OS）率仅约10%[10]。再诱导化疗缓解后行allo-HSCT仍是主要治疗方法，且化疗后疾病缓解状态对结果有重要影响[11,12]。因此再诱导方案选择至关重要。对于体能状况较好、治疗耐受性较好的复发难治AML患者，多数推荐含嘌呤类似物的强化疗方案[5]。2000年就已经有学者将CLAG方案用于复发难治AML患者的治疗，20例患者予CLAG方案治疗2个疗程后CR率为50%，中位缓解持续时间为22.5周[13]。国内一项回顾性分析研究显示，33例复发难治AML患者应用CLAG化疗方案再诱导治疗，最终总CR率为78.8%，低、中、高危患者间CR率差异无统计学意义（P=0.154），而复发组患者CR率高于难治组[93.8%（15/16）比64.7%（11/17），P=0.041][14]。一项FLAG方案用于治疗38例复发难治AML的临床回顾性研究显示，总CR率为57.9%，总有效率（ORR）为71.1%[15]。在另一项包括103例患者的对照研究中，55例患者接受CLAG方案诱导化疗，另外48例患者接受FLAG方案诱导化疗，CLAG方案组CR率为61.7%，ORR为78.7%，而FLAG方案组CR率为48.7%，ORR为69.2%，两组CR率及OS差异均无统计学意义[16]。GLAG及FLAG方案CR率较高，可为allo-HSCT提供机会。
本组患者CR率为58.6%。其中7例M5均获得CR，高于其他FAB协作组分型患者。有报道单药克拉屈滨用于AML疗效确切，特别是对M5疗效显著[17]。在体外实验中，阿糖胞苷和克拉屈滨对M5的敏感性明显高于M1、M2、M4[18]。本组5例MLL阳性患者也均获得缓解，可能与MLL重排阳性多出现于M5相关[19]。使用克拉屈滨3.5mg·m-2·d-1×5 d的6例患者，除1例死于化疗后感染、1例NR外，余均获CR，提示减量克拉屈滨在减轻不良反应的同时仍有获得较高缓解率的可能。有研究报道13例复发难治AML患者应用改良CLAG方案诱导化疗的效果，克拉屈滨用量为10 mg/d第1天至第3天，阿糖胞苷用量为1~2 g·m-2·d-1第1天至第5天，最终8例获得CR，ORR为69.2%，粒细胞缺乏期发热共5例[20]。
有研究将不同剂量阿糖胞苷联合氟达拉滨用于复发难治急性白血病的再诱导治疗[21]，86例患者根据每天阿糖胞苷用量不同分为4组，化疗后总CR率为47.6%，各组间的CR率和达CR所需疗程数差异均无统计学意义（均P>0.05）。但患者的感染发生率随着阿糖胞苷剂量增大而升高，提示感染的发生可能与阿糖胞苷剂量呈正相关。本研究中阿糖胞苷用量为2 g·m-2·d-1×5 d和1 g·m-2·d-1×5 d患者的CR率差异无统计学意义，不排除样本量小的可能。
CLAG方案的骨髓抑制较重。本组所有患者均出现Ⅳ级骨髓抑制，12例患者感染部位明确，血流感染的发生率高达20%。其中2例真菌感染通过二代测序明确诊断。有研究表明二代测序的敏感性远高于传统病原学检测，在真菌、病毒、结核杆菌及厌氧菌感染的诊断中具有突出优势，并可为免疫功能抑制患者感染的病原学诊断及治疗提供重要帮助[22,23]。因此，化疗后粒细胞缺乏期发热患者如果传统病原学检查阴性，应尽早完善二代测序，及时调整相关抗感染治疗。
综上所述，CLAG方案在复发难治AML患者再诱导治疗中疗效确切，总体耐受性较好，为桥接allo-HSCT提供了有利条件。根据患者情况调整药物用量有较好效果。骨髓抑制期间感染管理是患者治疗成功的重要环节。
所有作者声明无利益冲突
