探讨家族性华氏巨球蛋白血症（WM）患者的家族遗传、临床、治疗及转归特点。
回顾性分析2002年6月至2019年7月盐城市第一人民医院收治的6例家族性WM患者的临床表现、实验室检查、诊治经过及随访资料，并进行文献复习。
6例WM患者中，4例起病表现为头晕乏力，1例以反复低热及异常出汗为首发表现，1例因肺部感染住院发现；其中有2例患者的兄弟诊断为WM，另有2例患者的兄弟体检时发现IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。6例WM患者均为中老年男性，中位发病年龄为63岁（51~70岁）。6例WM患者中位随访71.5个月（4~217个月）；至2020年6月随访结束，2例因肺部感染死亡，其中1例转为急性髓系白血病；其余4例规律化疗中。2例IgM-MGUS患者无症状随访中。
WM患者存在家族聚集现象，临床表现异质性大，有家族史者预后可能较差。应加强对WM的认识，提高筛查家族史的意识。
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淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）/华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞增殖性疾病，是由小B细胞、浆细胞样分化的淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，并分泌单克隆IgM，多有骨髓和淋巴器官的浸润，也可累及脾脏和淋巴结[1]。WM发病一般呈散发分布，但已有证据表明WM患者存在家族聚集性及遗传易感性。该病罕见，易漏诊误诊，现就我院6例家族性WM患者进行回顾性分析,并复习相关文献，以提高临床医师对此疾病的认识。
回顾性分析我院2002年6月至2019年7月收治的6例家族性WM患者资料。患者均为男性，中位发病年龄63岁（51~70岁）。诊断符合LPL/WM诊断与治疗中国专家共识（2016年版）标准[1]。本研究经我院伦理委员会批准（批准号：伦审号[2021]-K020），豁免知情同意。
采用门诊、电子病历系统及打电话的方式随访，随访至2020年6月；主要根据患者病史、体格检查和实验室检查等判断疾病状态。
4例最初起病表现为头晕、乏力，1例以反复低热及异常出汗为首发表现，1例因肺部感染住院发现。2例患者淋巴结增大，均行病理活组织检查。2例患者的兄弟体检时发现IgM增高，诊断为IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）。
例1，67岁，2009年3月因头晕、乏力2年就诊，血常规：血红蛋白（Hb）80 g/L，白细胞计数（WBC）5.52×109/L，血小板计数（Plt）72×109/L；IgM 37.2 g/L；骨髓穿刺活组织检查：淋巴细胞异常增生，以成熟小淋巴细胞为主；流式细胞术检查：慢性B细胞增殖性疾病，诊断为WM。先后予口服苯丁酸氮芥+沙利度胺、间断COP、氟达拉滨、R-CP方案化疗。2017年免疫固定电泳检查：IgM-κ型（IgM 27.8 g/L）；MYD88 L265P阳性。2018年2月转化为急性单核细胞白血病，血常规：Hb 50 g/L，WBC 173.77×109/L，Plt 35×109/L，幼稚细胞比例0.90。血液流式细胞术免疫分型：在CD45/SSC点图上设门分析，单核细胞向原始细胞延伸的分布区域可见异常单核细胞群体，约占有核细胞91.5%，约32.5%为CD64bri+ CD14+成熟单核细胞，约47.5%为CD64bri+ CD14-较幼稚单核细胞，淋系增生明显受抑；MYD88 L265p、白血病融合基因、IgH重排均阴性；染色体：35~44，XY，del（5）（q31），del（7）（q22），dic（9；17）（q11；p11），add（11）（q25），add（12）（p11），add（13）（p11），del（16）（q22），-18，-20，-21，+1~2mar，inc[cp20]。患者拒绝化疗，因肺部感染死亡。
例2，例1弟，70岁，2017年5月因反复低热及异常出汗1年余就诊，血常规：Hb 65 g/L，WBC 5.45×109/L，Plt 313×109/L；IgM 30.6 g/L；免疫固定电泳检测：IgM-λ型（IgM 19.4g/L）；染色体46，XY[20]；多发性骨髓瘤（MM）荧光原位杂交（FISH）阴性；MYD88 L265P阴性。诊断为WM后行2次氟达拉滨单药化疗。2017年8月因肺部感染、心功能不全死亡。
例3，59岁，2002年因头晕、乏力、浅表淋巴结肿大2个月余就诊，血常规：Hb 75 g/L，WBC 4.6×109/L，Plt 136×109/L；IgM 50.1 g/L；骨髓穿刺：淋巴样浆细胞比例0.08，诊断为WM。先后予苯丁酸氮芥、COP、CHOP、FC方案化疗，2010年至2015年门诊随访。2015年发现食管癌并行食管癌根治术，后期未予放化疗，不定期门诊随诊。2019年免疫固定电泳检测：IgM-λ型（IgM 14.2 g/L）；MYD88 L265P阳性；染色体：46，XY[20]；CXCR4突变阳性。2019年5月反复肢体抽搐，头颅磁共振成像（MRI）示左侧顶叶、右侧顶部硬膜下及左侧顶枕部皮下多发占位，考虑宾尼综合征；CT检查示左侧颈深间隙肿块，双侧颌下及颈部淋巴结肿大，淋巴结活组织检查考虑惰性淋巴瘤。予PCD方案+腰椎穿刺鞘内注射甲氨蝶呤（MTX）化疗。2020年5月复查头颅MRI示病灶明显缩小。随访中。
例4，例3弟，51岁，2005年因头晕、乏力2个月余就诊，血常规：Hb 70 g/L，WBC 4.8×109/L，Plt 152×109/L；IgM 45.6 g/L；免疫固定电泳检查：IgM-κ型（IgM 23.1 g/L）；骨髓穿刺示：淋巴样浆细胞比例0.075；染色体：46，XY[2]，诊断为WM。予苯丁酸氮芥、COP、COAP、VAD、M2方案不规则化疗，复查IgM仍增高，间断FC方案化疗，2018年检查示MYD88 L265P阴性。2019年9月起接受BR方案化疗3次。随访中。
例5，63岁，2018年6月因头晕、乏力2年就诊，血常规：Hb 96 g/L，WBC 6.45×109/L，Plt 278×109/L；IgM 46.9 g/L；免疫固定电泳检查：IgM-κ型（IgM 35.6 g/L）；骨髓血MYD88 L265P阳性；骨髓细胞形态检查见浆样淋巴细胞、大淋巴细胞，偶见幼淋巴细胞；骨髓活组织病理检查：骨小梁间区淋巴细胞、浆样淋巴细胞、浆细胞弥漫性增生；染色体：46，XY[20]；诊断为WM。BD方案化疗4次后复查示IgM 19.2 g/L。随访中。例5孪生弟弟，63岁，2018年7月体检发现IgM增高（29.6 g/L）；血常规正常；免疫固定电泳检查：IgM-λ型（IgM 27.7 g/L）；骨髓MYD88 L265P阳性；骨髓细胞形态检查：淋巴细胞占0.155，形态正常；染色体：46，XY[20]。诊断为IgM-MGUS，随访观察中。
例6，63岁，2017年8月因肺部感染入住当地医院治疗，血常规：Hb 125 g/L，WBC 4.24×109/L，Plt 311×109/L；IgM 32.6 g/L；完善检查后诊断为WM。间断服用苯丁酸氮芥治疗。2019年免疫固定电泳检查：IgM-κ型（IgM 30.4 g/L）；MYD88 L265P阳性。2019年5月起行RCD方案化疗；规律化疗中。例6兄，68岁，2017年3月于我院体检时发现IgM增高，血常规正常；IgM 7.52 g/L；免疫固定电泳检查：IgM-κ型（IgM 25.3 g/L）；MYD88 L265P阴性。诊断为IgM-MGUS，予以沙利度胺+醋酸泼尼松治疗，复查示IgM恢复至正常，自身抗体阴性，患有慢性荨麻疹。随访中。
6例WM患者中位随访71.5个月（4~217个月）。至随访结束，2例因肺部感染死亡，其中1例转为急性髓系白血病；其余4例规律化疗中。2例IgM-MGUS患者无症状随访中。
1962年，Massari等首次发现家族性WM病例（两兄弟）。家族性WM一般只影响少数家庭成员，通常是兄弟姐妹，且在患病家族中发病没有性别差异[2]。瑞典学者Kristinsson等[3]对2 144例LPL/WM患者及其亲属的调查显示，患者一级亲属患WM风险增加了20倍,并且发展为其他形式的非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）的风险增加，但是发展为MM或霍奇金淋巴瘤（HL）的风险未增加。有研究发现，一级亲属诊断为血液恶性肿瘤者发生LPL/WM的风险增加64%[4]。约18.7%的WM患者至少有1个一级亲属患有WM或另一种B细胞紊乱疾病[5]。上述研究显示这些亲属有一些相同的易感基因，其遗传性为常染色体显性或共显性[6]。
WM多见于老年男性，中位发病年龄60~70岁，中位生存时间5~10年[7]。一项较早的针对257例WM患者的研究显示，有WM家族史或浆细胞紊乱的WM患者比散发性WM患者的诊断年龄小了近10岁，且男性发病的可能性更大，而其他疾病特征（包括症状和体征）及实验室检查特征与散发性WM一致[5]。具有WM或其他B细胞疾病家族史的患者骨髓受累更多，IgM基线水平更高，但在细胞遗传学及髓外浸润程度方面无明显差异，家族性患者的IgM没有明显的特征[4]。但有研究显示无家族史的WM病例中诊断年龄有较年轻的现象[8]。本研究病例较少，未发现家族性WM发病比散发性WM患者的诊断年龄小的现象。家族性WM患者诊断年龄比较小的原因可能是对有WM家族史的人员加强了监视，在病程中诊断得更早，此外WM发病年龄较晚，年轻一代的家庭成员比同代的家庭成员多；家族性男性患者常见可能与WM男性发病率高有关。还需扩大样本进一步研究。
自身免疫性疾病与淋巴瘤（包括WM）的相关性已被证实，有自身免疫性疾病的个人和家族史也会增加WM的发病风险，而且WM家族中自身免疫性疾病患病率较高[2]。患者同时存在单克隆IgM与慢性荨麻疹样皮损时，临床医师应考虑Schnitzler综合征的可能[9]。本文中有1例患者有慢性荨麻疹，但尚未明确是否为Schnitzler综合征。
IgM-MGUS已被认定为WM和其他B细胞增殖性疾病后续发展的危险因素，其以每年1.5%的速度发展为恶性肿瘤[7]。在一项分析了1 384例病例的研究中，与健康人群对照,存在不明意义的单克隆IgM的人群患WM的风险增高了46倍。IgM-MGUS在WM的一级亲属中发病率很高，比一般人群增加了约10倍。20%~25%的WM患者在诊断时无明显症状，但高达70%的患者在10年内会渐渐出现。对于这部分患者，建议随访观察[6]。本组有2例WM患者的兄弟为IgM-MGUS，密切随访观察中。
无论有无家族史, 6q21的缺失是WM常见的细胞遗传学异常[5]。McMaster[4]基于NHL全基因组关联研究（GWAS）的数据，使用候选基因方法进行基因型分析，发现5个基因（BCL-6、IL-10、IL-6、IL-8Ra、TNFSF10）中的20个单核苷酸多态性与WM相关，这再次表明WM具有遗传异质性。另一项对WM高危家族进行全基因组连锁分析的研究发现，在1q和4q染色体上存在易感基因，在3q和6q染色体上可能存在连锁[6]。一些研究者对副蛋白作为IgM-MGUS和WM发生的危险因素进行了研究，推测IgM-MGUS和WM家族聚集可能与paratarg7（pP-7）蛋白有关，这表明长期暴露于遗传性异常自身抗原导致的慢性抗原刺激可能是WM家族性并发症发生的原因[4]。另有研究发现家族性WM存在LAPTM5 C403T和HCLS1 G496A基因突变，且这两个基因表达均高度局限于B细胞，提示其与家族性WM的发展存在功能上的联系[10]。本组患者染色体检查未见明显6q21异常，说明常规染色体检查不能满足WM研究的需要。
MYD88 L265P点突变是WM最主要的突变之一，尽管其在家族性WM中常见，但有研究指出其不能作为家族性WM的易感基因[11]。骨髓血MYD88基因阳性率较外周血高，且受检测方法及标本的影响，治疗后可有部分转阴。MYD88 L265P突变在IgM-MGUS向WM转变的过程中发挥了重要作用，其高突变率是IgM-MGUS和WM的危险因素。
WM患者继发恶性肿瘤的风险增加，Kristinsson等[8]研究显示，WM的一级亲属发生多种淋巴增生性疾病的风险增加，发生髓系恶性肿瘤及实体瘤的风险未增加，在LPL/WM和髓系恶性肿瘤或实体瘤的遗传易感性上存在差异。有研究显示在家族性WM患者的亲属中髓系白血病的发病率增加，肺癌发病率增加了5倍，散发性WM前列腺癌发病率比家族性WM多2倍[12,13]。本组有1例WM患者转化为AML。
预后方面，有研究表明家族性疾病易感性是WM患者治疗反应、疾病进展时间（TTP）和接受下一次治疗的时间（TTNT）的重要的决定性因素，家族性WM对利妥昔单抗的反应较差，但对硼替佐米的反应较好，家族性WM患者TTP和TTNT更短，提示预后较差[14]。一项以人群为基础的关于家族性疾病对生存率影响的分析发现，有一级亲属史的LPL/WM患者总生存率明显低于无家族史的患者[15]。
本研究为回顾性研究，样本量小，部分检查缺失，临床表现及预后的异质性较大，有待今后收集更多病例进行深入研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
