系统评价C-KIT基因突变与儿童核心结合因子相关急性髓系白血病（CBF-AML）预后的关系。
以"KIT""Acute Myeloid Leukemia""Children"为英文检索词检索PubMed数据库；以"KIT""急性髓系白血病""儿童"为检索词检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库、万方数据库，检索时间为建库至2020年10月1日。文献经过严格筛选后纳入分析；根据基因检测明确有无基因改变，分为C-KIT突变组和野生组，分析两组完全缓解（CR）率、无事件生存（EFS）率、总生存（OS）率的差异。
共纳入6篇文献，其中英文文献4篇，中文文献2篇，共667例患者。儿童CBF-AML患者中，C-KIT突变组与野生组EFS率比较，差异有统计学意义（HR=2.40，95% CI 1.47~3.89，P=0.001）；两组CR率和OS率差异均无统计学意义（OR=0.93，95% CI 0.48~1.80，P=0.830；HR=1.92，95% CI 0.96~3.83，P=0.065）。
C-KIT基因突变可能是儿童CBF-AML患者预后不良的危险因素。
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核心结合因子相关急性髓系白血病（CBF-AML）是存在异常染色体t（8；21）（q22；q22）和inv（16）/ t（16；16）（p13；q22）的一种白血病亚型，其相应形成的融合基因为RUNX1-RUNX1T1和CBFβ-MYH11。CBF-AML是儿童AML中最常见的一种亚型，发生率20%~22%[1,2,3]。与其他核型异常相比，CBF-AML在强化诱导化疗后完全缓解（CR）率约90%，在英国医学研究委员会（MRC）、美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲白血病网络（ELN）及相关研究中，CBF-AML被认为是预后良好的AML亚组[4,5,6]。但仅28%~70% CBF-AML患者长期生存，提示可能存在未知危险因素[7,8,9,10]。C-KIT是由造血干细胞表达的Ⅲ型受体酪氨酸激酶，通过与干细胞因子（SCF）配体结合，C-KIT受体磷酸化，激活细胞内信号转导途径，影响细胞的生长和凋亡[11,12]。作为CBF-AML中最常见的突变基因之一，成人CBF-AML尤其是伴t（8；21）的患者，C-KIT基因突变与不良预后相关[1,5,13,14,15]；20%~40%儿童CBF-AML患者出现C-KIT突变[1,3,16]，但关于C-KIT突变与儿童CBF-AML预后的相关性尚存在争议[1,3,13,17,18,19]。部分研究显示C-KIT基因突变会有更差的无事件生存（EFS）、总生存（OS）等[17,18,19]。为了对患儿更好地进行危险度分级，实现诊疗的个体化，并根据预后分级给予个体化治疗，有效提高患儿治疗缓解率及生命质量、延长OS时间，本研究对C-KIT突变与儿童CBF-AML预后的关系进行Meta分析，探讨C-KIT突变在儿童CBF-AML预后评估中的价值。
以"KIT""Acute Myeloid Leukemia""Children"为英文检索词检索PubMed数据库；以"KIT""急性髓系白血病""儿童"为检索词，检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普数据库、万方数据库；检索时间为建库至2020年10月1日。语种为中文及英文。
纳入标准：（1）2020年10月1日前已发表的关于C-KIT突变与儿童CBF-AML预后关系研究的相关文献；（2）通过骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学诊断CBF-AML的儿童患者；（3）直接提供或可间接推算获得C-KIT基因突变型和野生型患者EFS率及OS率的HR值及其95%置信区间（CI），数据中至少1项预后指标；（4）原始全文可查阅；（5）有完整的研究结果。排除标准：（1）复发或继发患者；（2）成年人CBF-AML；（3）文献研究数据不完整，与作者联系后无法获得所需数据；（4）原始文献研究对象为非人类；（5）重复发表文献；（6）综述文献；（7）各种原因无法获得全文及不能满足Cochrane手册要求的文献。
（1）浏览数据库文献的标题和摘要，初步选取相关文献；（2）阅读全文，进一步选取与研究相关的文献；（3）根据文献纳入与排除标准，严格筛选，确定最终纳入文献；（4）选取纽卡斯尔-渥太华量表[20]（NOS）为评价标准。具体评分项目包括研究对象选择、可比性、暴露评价或结局评价。NOS对文献质量的评价采用了半量化的评分规则，满分为9分，质量可分为3个等级，5分以上可纳入分析；（5）对纳入的文献进行数据提取，内容包括第一作者、发表年份、患者人数及所在国家或地区、年龄、CR率、OS率、EFS率；（6）文献纳入与排除过程由两位研究者独立完成，在达成共识前，不进行进一步分析。如有必要，请第3位调查员发表意见。
对符合纳入标准的文献数据归纳整理后采用RevMan5.2、STATA12.0软件进行定量分析。对纳入的研究进行异质性检验，I2值越大则异质性越大，I2≥50%使用随机效应模型，I2<50%使用固定效应模型。同时对合并的研究结果进行敏感性分析，并通过Begg秩相关法及Egger线性回归评价所纳入研究的发表偏倚。检验水准α=0.05。
共检索394篇文献，排除重复及不相关的文献后，最终纳入6篇文献。研究对象均为儿童CBF-AML患者，共667例，其中突变168例，纳入文献的基本特征见表1。
C-KIT基因突变与儿童CBF-AML预后关系Meta分析纳入文献的基本特征
C-KIT基因突变与儿童CBF-AML预后关系Meta分析纳入文献的基本特征
| 文献 | 发表时间（年） | 国家 | 分组 | 年龄（岁） | 例数 | 随访时间（年） | 结局指标 | 质量评分（分） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Tokumasu等[12] | 2015 | 日本 | 突变组 | - | 58 | 5 | ①②③ | 9 |
| 野生组 | 80 | |||||||
| Manara等[16] | 2014 | 意大利 | 突变组 | - | 15 | 4 | ①② | 7 |
| 野生组 | 46 | |||||||
| Chen等[17] | 2018 | 中国 | 突变组 | 9.0 | 15 | 5 | ①②③ | 7 |
| 野生组 | 7.0 | 35 | ||||||
| Pollad等[3] | 2010 | 美国 | 突变组 | 10.5（1.1~16.6） | 38 | 5 | ②③ | 9 |
| 野生组 | 12.0（0.6~19.6） | 165 | ||||||
| 吴珺等[1] | 2019 | 中国 | 突变组 | 10.0（1.0~15.0） | 35 | 5 | ①②③ | 8 |
| 野生组 | 9.0（0.6~15.0） | 51 | ||||||
| 王兴娟[21] | 2016 | 中国 | 突变组 | 6.0（1.0~13.0） | 7 | 2.5 | ② | 5 |
| 野生组 | 7.0（0.3~16.0） | 122 |
注：CBF-AML为核心结合因子相关急性髓系白血病；-为无数据；①为完全缓解率；②为总生存率；③为无事件生存率
4篇研究评估C-KIT突变对EFS的影响，无明显异质性（I2=22.0）（图1），突变组及野生组在CR中差异无统计学意义（P=0.830）。同时使用Begg's和Egger's检验评估发表偏倚（Begg's P=1.000，Egger's P=0.744），故不存在发表偏倚。
4篇研究评估C-KIT突变对EFS的影响，无明显异质性（I2=31.2），结果提示野生组EFS高于突变组，差异有统计学意义（P=0.001）（图2）；无发表偏倚（Begg's P=0.734，Egger's P=0.465）。
6个研究评估C-KIT突变对OS的影响，合并后结果显示野生组OS优于突变组，差异有统计学意义（P=0.020）；同时研究之间存在异质性（P=0.065，I2=51.8%）（图3），通过敏感性分析（图4），寻找异质性主要来源；在王兴娟[21]研究内容中，突变组随访时间约为30个月，其他研究均在5年左右。将该研究剔除后，异质性降低（P=0.498，I2=0），合并后结果显示，突变组及野生组间OS差异无统计学意义（P=0.065）。
注：3A采用随机效应模型计算；3B采用固定效应模型计算
AML是儿童常见的血液系统恶性疾病之一，以未成熟的前体细胞分化停滞、恶性克隆增殖、浸润其他器官或组织，并抑制正常骨髓造血为特点。其主要包括Ⅰ类和Ⅱ类基因突变。Ⅰ类基因突变指激酶信号通路基因的异常激活，例如NRAS、FLT3、C-KIT和PTPN1，这类突变导致细胞永生和增殖，表现出在低配体浓度下完全激活的酪氨酸激酶活性。Ⅱ类基因突变指转录因子失活，如PML/RARA、CBFB/MYH11、RUNX1/RUNX1T1和CEBPA突变等，表现出不依赖配体的酪氨酸激酶活性，最终造成造血干细胞异常分化，产生白血病细胞[22,23]。
CBF-AML是AML中最常见的一种亚型，发生率20%~22%，其主要特征为存在t（8；21）（q22；q22）和inv（16）/t（16；16）（p13；q22）异常染色体，形成融合基因RUNX1-RUNX1T1和CBFβ-MYH11。CBF是正常造血中必需的异二聚体转录因子，其每个α-亚基和β-亚基由RUNX家族和CBFB基因编码，在CBF-AML的异常核型中产生嵌合蛋白，破坏CBF复合物并抑制转录激活[24,25,26]，造成造血干细胞异常分化，进而产生白血病细胞。RUNX1-ETO蛋白通过与C-KIT启动子结合并将组蛋白乙酰转移酶P300募集到C-KIT启动子而表观遗传地反式激活C-KIT，导致其突变，从而导致C-KIT基因活化增加[25]。因此在CBF-AML中，C-KIT突变较其他核型高[1,2,3]。
C-KIT是由造血干细胞表达的Ⅲ型受体酪氨酸激酶，位于染色体4q11-12上，在急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征和肥大细胞增多症均有突变相关报道。该基因突变导致了活化级联的细胞因子依赖性的丧失，导致自主、独立细胞因子激酶激活和无限制的细胞增殖[27,28,29,30]。
本研究对携带C-KIT突变的儿童CBF-AML患者进行分析，结果显示C-KIT基因突变对于患儿CR及OS差异均无统计学意义（均P>0.05）；对于长期预后指标EFS差异有统计学意义（P<0.05），表明C-KIT基因突变对于患儿远期的生存可能存在不利影响。产生这种不良预后的结果，可能与C-KIT基因的功能相关。C-KIT是一种调节髓系造血的重要基因，其编码的受体蛋白即CD117，可被干细胞因子（SCF）激活。CD117蛋白主要分布在造血干细胞及祖细胞的表面，通过与其配体SCF特异性结合，构成SCF-C-KIT信号通路，对血液祖细胞增殖及凋亡的调控作用[11,12,31]。当C-KIT基因的异常表达时，CD117即使在未与SCF结合的情况下仍能自发性地磷酸化，使SCF-C-KIT信号通路出现不受控制的持续性激活状态[32,33]，而SCF-C-KIT信号通路出现异常活化时，会导致造血细胞恶性增殖和分化紊乱，从而导致血液肿瘤的发生和发展。目前在C-KIT突变的研究中，多集中在外显子8（编码C-KIT的胞外域）和17（编码C-KIT的激活环）上，少有研究该基因的其他区域，包括外显子10和11（分别编码跨膜结构域和近膜结构域）[11,12,17]；当突变位于外显子8和17时，其预后较突变位于外显子11的患儿差[11]，因此C-KIT基因突变所致的预后差异还需进一步分析不同的突变区域，评估不同突变区域的风险性。
目前对于酪氨酸激酶受体基因突变的治疗，多以靶向治疗为主，如伊马替尼等[18,34]。C-KIT是一种酪氨酸激酶受体基因，与其他的Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族的其他成员具有相同的结构，结合本研究提示该基因突变提示存在不利影响，因此当发现该基因突变时应于早期加入酪氨酸激酶抑制剂进行治疗。
由于本文可纳入的原始研究及研究数据有限，无法进一步进行亚组分析评估各因素影响的差异，如不同年限生存率、不同突变区域、人种差异等；同时原始研究中也可能存在失访偏倚。这些因素均可能使分析结果的准确性受影响，故本研究存在一定的局限性，有待进一步开展大规模、高质量的研究试验。今后的研究应注意扩大样本量，考虑不同的突变区域对预后的影响，为临床预后判断、危险度分层及用药指导提供依据。
所有作者均声明不存在利益冲突
