探讨异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗高危多发性骨髓瘤（MM）的效果和预后影响因素。
回顾性分析2003年4月至2017年3月海军军医大学附属长征医院44例确诊并行allo-HSCT的高危MM患者临床资料。分析患者总有效率、复发率、非复发相关死亡（NRM）率、移植物抗宿主病（GVHD）发生率等；采用Kaplan-Meier法分析患者移植后总生存（OS）、无进展生存（PFS）；采用Cox比例风险模型对预后影响因素进行回归分析。
44例患者移植后有38例可评估疗效。中位随访时间111个月（0~216个月），其中22例生存，22例死亡，21例复发。移植前完全缓解（CR）率29.5%（13/44），非常好的部分缓解（VGPR）率45.5%（20/44），部分缓解（PR）率22.7%（10/44），疾病稳定（SD）率2.3%（1/44）；移植后CR率71.1%（27/38），VGPR率13.2%（5/38），PR率13.2%（5/38），疾病进展（PD）率2.6%（1/38）。5年OS率、PFS率分别为51.8%、47.8%，10年OS率、PFS率分别为51.3%、43.1%。5、10年累积疾病复发率分别为38.6%、45.4%，5年累积NRM率为25.0%。急性GVHD发生率为38.6%（17/44），其中3~4级急性GVHD发生率为6.8%（3/44）；慢性GVHD发生率为27.3%（12/44）。移植前使用硼替佐米（HR=3.461，95% CI 1.211~9.880，P=0.020）和移植后感染（HR=0.283，95% CI 0.098~0.819，P=0.020）是移植后OS的独立影响因素。
allo-HSCT能够克服MM高危因素，是高危MM患者值得尝试的治疗手段。移植前使用硼替佐米和移植后感染可能是高危MM患者移植后OS的重要影响因素。
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多发性骨髓瘤（MM）是一种异质性较强的浆细胞恶性克隆增殖性疾病，几乎所有患者不可避免会复发，高危患者总生存（OS）时间不足3年[1]。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前唯一可能治愈MM的方法[2]。虽然非清髓性预处理方案能够降低10%~20%的治疗相关死亡率（TRM），但复发率也相应升高，所以仍然尚未得到推广[3]。随着新药的应用，allo-HSCT更广泛地应用于高危患者[4]。本研究对44例高危MM患者的临床资料和预后进行回顾性分析，旨在为高危MM的治疗提供参考。
回顾性分析2003年4月至2017年3月海军军医大学附属长征医院收治的44例接受allo-HSCT治疗的高危MM患者临床资料。全部患者符合2016年国际骨髓瘤工作组（IWMG）诊断标准。高危因素包括肿瘤负荷高、遗传学高危、髓外侵犯、复发、难治等。本研究经海军军医大学附属长征医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。
所有患者均接受allo-HSCT治疗。其中34例患者接受氟达拉滨+环磷酰胺+白消安预处理方案，10例患者接受氟达拉滨+美法仑预处理方案。并发症预防方案：（1）接受水化、碱化预防肿瘤溶解综合征；（2）糖皮质激素预防过敏反应；（3）环孢素+甲氨蝶呤预防移植物抗宿主病（GVHD）；（4）更昔洛韦预防巨细胞病毒（CMV）感染；（5）前列腺素E预防肝静脉闭塞病。移植期间住层流病房，给予抗病毒、抗真菌药物及营养支持。发生骨髓抑制后输注红细胞、血小板（均经2次去白细胞处理）。
植入标准：连续3 d外周血中性粒细胞绝对值>0.5×109/L的首日定义为中性粒细胞植入，连续7 d血小板计数>20×109/L的首日定义为血小板植入。疗效评估依据2016年IWMG标准[5]。移植后OS时间定义为移植日至患者死亡或末次随访时间；无进展生存（PFS）时间定义为移植日至疾病复发、进展或患者生存且明确无疾病复发、进展的末次随访时间。急性GVHD定义为移植90 d内发生的GVHD，具体诊断和分级依据西雅图标准[6]。慢性GVHD定义为移植90 d后发生的GVHD，具体诊断及分级标准依据美国国立卫生研究院（NIH）修正标准[7]。
所有患者均采用门诊检查、住院复查或电话方式随访，截至2021年4月30日。
采用SPSS 25.0和R 4.0.5软件行统计分析。采用Kaplan-Meier法行生存分析；采用Cox比例风险模型行单因素及多因素回归分析，单因素分析P<0.1者纳入多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
44例患者中，男性27例，女性17例，中位年龄44.5岁（28~53岁），其中初发患者37例。国际分期系统（ISS）分期：Ⅲ期9例（20.5%），Ⅰ期20例（45.5%），Ⅱ期15例（34.1%）；有数据统计的非高危遗传学患者2例（4.5%），高危遗传学患者15例（34.1%）；难治、复发15例（34.1%）；髓外侵犯11例（25.0%），β2微球蛋白>5.5 mg/L 10例（22.7%），乳酸脱氢酶（LDH）>245 U/L 12例（27.3%）。M蛋白类型：IgA型5例（11.4%），IgG型26例（59.1%），IgD型2例（4.5%），轻链型10例（22.7%），不分泌型1例（2.3%）。诊断至移植的中位时间为8.5个月（3~86个月），移植前中位治疗线数4.5（3~24），移植前应用过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂41例（93.2%）；移植前完全缓解（CR）13例（29.5%），非常好的部分缓解（VGPR）20例（45.5%），部分缓解（PR）10例（22.7%），疾病稳定（SD）1例（2.3%）。全相合同胞供者33例，同胞不全相合供者1例，非亲缘全相合供者5例，非亲缘不全相合供者5例。
44例患者粒系和巨核系均植活，中位植入时间分别为13.5 d（10~22 d）和15.5 d（10~37 d）。移植后2例患者失访，4例患者移植后3个月内死亡。44例患者中位随访时间111个月（0~216个月），22例生存，22例死亡，21例复发。主要死亡原因中疾病进展（PD）占25.0%（11/44），感染占18.2%（8/44），GVHD占11.4%（5/44）。可评估疗效的38例患者移植3个月后进行疗效评估，CR率71.1%（27/38），VGPR率13.2%（5/38），PR率13.2%（5/38），PD率2.6%（1/38）。
截至随访结束，共15例患者死于疾病复发，其中12例在移植后1年内早期复发死亡，3例在移植1年后复发死亡。5年OS率、PFS率分别为51.8%、47.8%，10年OS率、PFS率分别为51.3%、43.1%，预计中位OS时间为63个月。5、10年累积疾病复发率为38.6%、45.4%，5年累积非复发相关死亡（NRM）率为25.0%。生存超过5年的患者仅1例死亡（图1、图2）。
发生急性GVHD 17例（38.6%），其中1~2级14例，3~4级3例；发生慢性GVHD 12例（27.3%），均为局限型。细菌、真菌感染发生率为18.2%（8/44），感染相关死亡率为9.1%（4/44）。
单因素Cox回归分析结果显示，移植前使用硼替佐米有改善OS的趋势（P=0.059），移植后感染可影响OS（P=0.038）和PFS（P=0.057）（表1）。多因素Cox回归分析结果显示，移植前使用硼替佐米（HR=3.461，95% CI 1.211~9.880，P=0.020）和移植后感染（HR=0.283，95% CI 0.098~0.819，P=0.020）是高危MM患者移植后OS的独立影响因素。
异基因造血干细胞移植治疗高危多发性骨髓瘤患者总生存（OS）和无进展生存（PFS）影响因素的单因素Cox回归分析结果
异基因造血干细胞移植治疗高危多发性骨髓瘤患者总生存（OS）和无进展生存（PFS）影响因素的单因素Cox回归分析结果
| 变量 | OS | PFS | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| HR | 95% CI | P值 | HR | 95% CI | P值 | |
| 性别（男性比女性） | 0.705 | 0.264~1.882 | 0.485 | 0.818 | 0.274~2.441 | 0.719 |
| 年龄（<40岁比>40岁） | 1.250 | 0.484~3.339 | 0.644 | 1.766 | 0.543~5.802 | 0.342 |
| 高危遗传学（是比否） | 1.172 | 0.450~3.054 | 0.745 | 0.758 | 0.254~2.265 | 0.620 |
| 髓外侵犯（是比否） | 0.820 | 0.292~2.305 | 0.707 | 1.013 | 0.278~3.695 | 0.984 |
| 国际分期系统分期（Ⅰ、Ⅱ期比Ⅲ期） | 1.317 | 0.340~5.104 | 0.690 | 1.812 | 0.480~6.849 | 0.675 |
| 治疗前复发（是比否） | 0.548 | 0.126~2.386 | 0.423 | 1.151 | 0.255~5.203 | 0.855 |
| 移植前完全缓解（是比否） | 1.370 | 0.487~3.853 | 0.551 | 0.488 | 0.159~1.500 | 0.210 |
| 移植前使用硼替佐米（是比否） | 0.388 | 0.145~1.038 | 0.059 | 1.609 | 0.439~5.893 | 0.472 |
| 急性移植物抗宿主病（是比否） | 1.451 | 0.571~3.689 | 0.435 | 0.757 | 0.254~2.258 | 0.618 |
| 慢性移植物抗宿主病（是比否） | 1.358 | 0.537~3.436 | 0.518 | 0.882 | 0.295~2.635 | 0.822 |
| 移植后感染（是比否） | 0.381 | 0.141~1.030 | 0.038 | 0.029 | 0.151~1.112 | 0.057 |
MM预后差异大，高危患者预后最差。国内外学者对高危的定义虽不尽相同，但总体来说均包含肿瘤生物学特征和肿瘤负荷的评估，同时选择性纳入患者体能评分、药物治疗反应等因素[8]。本研究44例高危MM患者中位随访时间111个月，CR率为71.1%，5年OS率和PFS率分别为51.8%和47.8%，10年OS率和PFS率分别为51.3%和43.1%，预计中位OS时间63个月。
由于TRM的限制，单独纳入初发高危患者的研究很少。Greil等[9]收集了德国2000年至2016年间的106例MM患者，其中有高危因素的46例初发患者经allo-HSCT治疗后5年OS率和PFS率分别为66.1%和49.8%。来自欧洲的一项前瞻性研究共纳入245例<65岁初发患者，多数患者伴有不同高危因素，中位随访45个月后，与46例双次自体造血干细胞移植（auto-HSCT）患者进行比较，58例auto-HSCT后序贯allo-HSCT患者的OS和PFS均更好，中位OS时间为80个月比54个月，中位PFS时间为35个月比29个月[10]。至今最大的一项针对伴del13或17P-的初发MM患者的临床研究显示，auto-HSCT序贯allo-HSCT和双次auto-HSCT比较，中位PFS时间为34.5个月比21.8个月（P=0.003）[11]。
本研究复发MM患者均在早期复发，复发后大多再次使用硼替佐米治疗。Patriarca等[12]将第1次auto-HSCT复发后的169例MM患者根据有无供者分为序贯allo-HSCT（79例）和硼替佐米+免疫调节剂（90例）治疗两组，结果显示7年OS率分别为31%和9%，7年PFS率分别为18%和0（均P=0.000 1）。Sahebi等[13]研究显示，96例复发难治MM患者接受allo-HSCT后随访24.0个月（13.2~24.9个月），2年OS率和PFS率分别为48%和17%。可见对于初治和复发难治MM患者，allo-HSCT治疗均优于新药治疗或auto-HSCT。令人欣喜是，本研究患者生存曲线在长期随访5年后达到平台期，复发率也明显下降。与Giaccone等[14]的长期随访结果一致，长期的无事件生存（EFS）率和OS率显著提高，同时复发风险逐年降低。这提示allo-HSCT可提高高危MM患者的长期生存率。
本研究结果显示高危遗传学异常和非高危遗传学异常患者OS和PFS差异均无统计学意义。NMAM2000研究纳入214例患者，分为auto-HSCT序贯allo-HSCT组和双次HSCT组，前者del13患者中位OS、PFS率分别为47%和21%；而双次auto-HSCT组仅为31%和5%（P=0.026）[15]。同样关注del13患者且同样分组的一项前瞻性研究显示，随访91个月，中位PFS时间分别为34.5、21.8个月，而del13合并del17p的中位PFS时间分别为37.5、6.5个月，中位OS时间分别为61.5、23.4个月。上述结果表明allo-HSCT可能较其他治疗方式易克服高危遗传学的危险因素。
虽然allo-HSCT显示出治疗MM的潜力，但疾病复发仍然是移植后死亡的重要原因，目前无确切的数据指导如何预防移植后疾病复发。本研究Cox单因素分析显示移植前使用硼替佐米有改善OS的趋势。这可能与当时硼替佐米作为新药的使用显著降低肿瘤负荷、增强移植物抗骨髓瘤效应和减少急性GVHD的发生有关[16,17]。一项auto-HSCT序贯allo-HSCT的研究中，39例患者中65%是高危患者，auto-HSCT前均使用硼替佐米和移植后使用硼替佐米维持治疗，发现2年NRM率、PFS率、OS率分别为6%、46%、92%，61%的患者获得微小残留病（MRD）阴性，尽管这部分患者大多伴有高危遗传学异常。近年来，有些研究者尝试使用新药维持或挽救治疗延长患者生存期。美国一项研究纳入8个中心的30例经allo-HSCT治疗后患者，2~6个月后小剂量来那度胺维持1年，18个月的OS率和PFS率分别为78%和63%[18]。西班牙的一项研究对allo-HSCT治疗后复发的患者应用达雷妥尤单抗挽救性治疗，总有效率46%，疾病控制率75%[19]。我们的研究患者病例数较少，且多数为年轻患者，追求治愈的愿望较强烈，当时可应用新药较少，维持治疗方面未纳入设计。
目前普遍认为TRM是限制allo-HSCT应用的主要原因，随着减低剂量预处理使用的增加，影响TRM主要因素为机会性感染和重度GVHD。本研究中5年累积NRM率为25.0%，比国际报道的11%~16%结果稍高[20]。可见控制移植后患者的早期死亡至关重要。一方面由于患者经历多次化疗、免疫系统重建和免疫抑制药物的使用，感染不可避免随之增加。本研究中8例移植后感染的患者主要集中在肺部细菌、真菌感染和CMV感染。本研究结果显示移植后感染是影响OS和PFS的重要预后因素，与多数研究结果一致。因此减少移植后感染是提高allo-HSCT疗效的关键。导致早期死亡的另外一个重要原因就是急性重度GVHD的发生。本研究急性GVHD发生率为38.6%（17/44），3~4级仅3例，慢性GVHD（均为局限型）发生率为27.3%（12/44），因急性GVHD导致死亡患者1例。急、慢性GVHD均较国外报道的发生率低、程度轻[21]。这可能与本研究纳入患者的平均年龄较低和移植前大多注射硼替佐米有关。
综上所述，虽然新药时代allo-HSCT的应用相对减少，但其对于高危MM患者仍有显著治疗优势。本研究为单中心、小样本研究，结论需要多中心、大样本的前瞻性研究进一步证实。随着新药的不断研发，未来研究需面对更多的挑战：移植前是否使用新药和选择哪一类新药降低疾病负荷，移植后是否使用和选择哪一类新药维持和巩固治疗，如何有效减少感染及疾病复发、降低患者死亡风险和延长患者生存期等。精准治疗驱动下，疾病随访过程中监测MRD和寻找有效生物标志物的研究也需进一步开展。
所有作者均声明不存在利益冲突
