克隆性造血（CH）指部分血液学指标正常的人体内携带造血干/祖细胞（HSPC）的克隆性扩增。CH的发生随年龄增长而增加，与造血异常、血液肿瘤的发生风险增加相关，还与心血管疾病（CVD）的发生率增高有关^[1,2]。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）通过植入"健康"供者的HSPC以重建血液病患者的造血功能，是根治多种血液系统疾病的重要手段之一。CH携带者常无明显的造血系统异常表现，常规供者体检并不能有效鉴定CH。若进行allo-HSCT时植入的是已发生CH的HSPC，就像种下具有潜在功能缺陷或异常增殖潜力的造血种子。近年来越来越多的研究显示供者CH是HSPC植入、移植物抗宿主病（GVHD）的不良影响因素，并且与供者细胞白血病（DCL）的发生有密切关系^[2,3,4]。

CH的发生是在先天遗传背景和后天环境等因素的综合作用下，累积了基因突变的HSPC获得适应性增殖优势的结果^[1]。CH的发生率具有显著的年龄相关性，在<40岁的人群中低于1%，在>55岁的人群中可达16%~20%，所以常被称为年龄相关的克隆性造血（ARCH）^[1,2,5,6]。

遗传因素对CH累积的影响可能有多种机制，包括基因组损伤修复缺陷、免疫反应异常等。在第63届美国血液学会（ASH）年会上，美国斯坦福大学的Gopakumar等^[7]报道T细胞功能相关的TCL1A基因启动子区的基因多态性对CH相关突变克隆的增殖有显著影响。目前越来越认识到相当比例的血液肿瘤患者具有遗传易患因素，已有研究报道CH在髓系肿瘤患者的亲缘中发生率更高，可能是由于受遗传背景的影响^[6]。

慢性炎症、营养元素、抽烟、免疫和化疗等因素都可能通过基因组突变和损伤、表观调控异常、选择压力等促进CH的累积发生^[2,8]。本团队最近发表的一项研究首次报道了老年人群膳食维生素C（VC）缺乏与更高的CH发生率有关^[5]。第63届ASH年会上，Premnath等^[9]报道血浆VC缺乏组髓系肿瘤患者，初诊年龄更低、急性髓系白血病（AML）发生率更高，从另一角度观察了VC缺乏与CH和白血病转化的相关性。Ramanathan等^[10]报道在小鼠模型中，香烟和电子烟气溶胶都可促进TET2缺陷和DNMT3A R878H突变的克隆扩增。

越来越多的研究显示，CH增加了进展为血液肿瘤的风险，但可能需要漫长的过程，进展的速度和路径与突变基因显著相关^[1]。第63届ASH年会上，Caroline等^[11]报道AML中的驱动性基因突变可发生于发病前20年。多项研究显示，在AML诊断前5年就能检测到一些特定的CH基因突变，变异等位基因频率（VAF）常> 10%^[11,12]。

CH是基因突变的HSPC在炎症反应或其他因素下适应性优势增殖的结果。携带CH突变的HSPC输注入清髓后的患者体内后，可能较无突变的HSPC更具有增殖优势。已有多项研究显示在进行allo-HSCT时，几乎所有的供者源性CH克隆都可以成功植入，在接近一半的患者中CH克隆发生比例扩增^{[6,13,14,15,16,17]}。这可能与移植后造血重建的增殖压力、体内复杂的免疫反应状态有关。

虽然未观察到CH对各系造血植活的不良影响，但已有多项研究显示CH与植入后继发的无明确原因的造血减低有关，这反映了CH细胞内在持续增殖能力的缺陷^[3,4,18]。在一项552例接受allo-HSCT的研究中，移植后100 d评估时有6例发生无明确原因的一系或多系造血减低^[18]，该6例供者年龄较大，其中5例携带DNMT3A突变的CH，对其中4例患者移植后1~3年的标本测序分析，有3例植入的CH克隆比例稳定，另1例供者源性的DNMT3A突变VAF从8.6%增加到29.8%，并且继发获得了TP53和ASXL1突变。

部分CH是突变的HSPC分化的免疫细胞与慢性炎性反应交互作用的结果，虽然CH细胞无明显形态或流式细胞术检测表型的异常，但可能与促炎性表型、炎性因子释放异常等相关^[6,13,19]。第63届ASH年会上，Ravalet等^[20]报道CH与移动抑制因子（MIF）、白细胞介素1β（IL-1β）等炎性因子水平增高有关。已有多项研究显示CH增加慢性GVHD的发生^{[6,14,15,16,17]}，也有增加Ⅱ~Ⅳ级和Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD发生的报道^[13]。

allo-HSCT后GVHD和移植物抗白血病（GVL）效应是一把双刃剑。有研究显示，供者CH可能与部分挽救性移植患者的复发风险降低和更好的移植后总生存相关^[6,15,17]。推测可能与供者CH导致的体内免疫炎症活化增加、GVHD和GVL效应同时增强有关。

DCL是allo-HSCT后出现的严重并发症，虽不常见，但一旦发生预后很差^[4,6]。在欧洲多家移植中心参与的一项大规模调查中，DCL的发病率为0.805%，移植后5、10、25年的累积发生率分别为0.067%、0.132%和0.363%^[6]。目前已累计报道约150例DCL，采用老年供者时发生率更高^[2,3,21]。有研究对61例供者年龄> 60岁的allo-HSCT患者进行随访，结果显示中位随访389 d时DCL的累积发生率为6.3%^[21]。

随着基因测序技术的普及和对CH认识的深入，越来越多的报道显示DCL的发生与供者CH密切相关^[21,22,23]。一项研究报告在非老年（<50岁）供者的allo-HSCT后，15、25年DCL的累积发生率分别为0.5%和4.7%，这些年轻供者中的CH携带也与DCL的转化有关^[22]。

本团队曾报道1例28岁急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，在接受了33岁非血缘供者的allo-HSCT移植后20个月，发生了供者型ASXL1 c.2597T>A突变阳性的AML^[24]。回顾性分析供者捐赠时的细胞样本和患者移植后第50天已达到完全供者细胞嵌合状态的骨髓样本，分别检测到VAF为29.7%和36.1%的ASXL1 c.2597T>A突变。该供者在捐赠干细胞后84个月时发生了ASXL1 c.2597T>A和FLT3-ITD突变阳性的AML。该病例提示在年轻供者中也可能存在CH，移植后体内环境中HSPC的增殖压力、GVHD、免疫抑制剂、感染反应等可能会促进CH的克隆演变。

近年来，随着支持治疗和减低强度预处理方案的发展，以及我国单倍体移植技术领域的卓越进步，越来越多的血液病患者有机会获益于allo-HSCT治疗。尤其在单倍体移植的"父母供子女"时，备选供者的年龄在增加，供者CH的发生率也将随之增高。

是否应对allo-HSCT供者常规进行CH筛查目前尚存争议。一项280家移植中心参与的调研结果显示，有10家移植中心已常规对allo-HSCT的亲缘供者进行造血肿瘤相关的体细胞突变筛查，另有部分中心单独检测JAK2突变和BCR-ABL1融合基因^[25]。也有学者建议对50岁以上的供者进行CH筛查^[23]。

对于携带TP53突变、IDH1/2突变、剪接因子基因突变、高VAF或多个基因突变CH的个体，应尽量避免被选为供者^[26]。但由于目前基因突变筛查的费用还较高，而在年轻人群中CH的总体发生率并不高，供者CH的筛查与否也成为一个医药经济学问题。对于老年及伴有抽烟等不良生活习惯、长期慢性炎性疾病、血液肿瘤相关家族史等CH风险因素的备选供者，应更积极考虑行CH筛查。

对CH及其对allo-HSCT影响的认识，是血液病精准医疗进步的体现。对高CH风险的供者进行合理的CH筛查和评估，可帮助进一步改善移植后患者的预后、指导移植后监测和管理。