急性髓系白血病（AML）伴t（6；9）（p23；q34）在1976年被Rowley和Potter^[1]首次发现，位于6号染色体上的DEK基因与9号染色体上的CAN基因（即NUP214）之间发生易位，形成DEK-CAN融合基因（即DEK-NUP214）。DEK-CAN融合蛋白的表达是t（6；9）AML的特异性标志，约1%的AML或骨髓增生异常综合征（MDS）患者可出现，其中AML-M₂和AML-M₄最常见。我们收治的1例t（6；9）DEK-CAN阳性AML患者接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗获得完全缓解，现报道如下并对相关文献进行复习。

患者，男性，49岁，因肌肉酸痛半个月，发现皮下结节伴发热1周于2020年7月13日就诊于我院。血常规示：白细胞计数（WBC）59.82×10⁹/L，血红蛋白（Hb）104 g/L，血小板计数（Plt）51×10⁹/L。骨髓细胞形态学：有核细胞增生极度活跃，以原始细胞增生为主，其中原始粒细胞占0.89，提示AML-M_2a。血液肿瘤免疫分型：原始髓系异常细胞占90.0%，表达HLA-DR、CD13、CD38，部分表达CD117。41种白血病融合基因检测示DEK-CAN阳性。15种白血病预后基因检测示TP53、DNMT3A、ASXL1、TET2、FLT3-ITD均阳性。染色体核型：46，XY，t（6；9）（p23；q34）[20/20]。诊断为AML-M_2a伴t（6；9），DEK-CAN、TP53、DNMT3A、ASXL1、TET2、FLT3-ITD均阳性。患者入院时高热，血培养结果示屎肠球菌阳性，先后予以碳青霉稀类抗生素联合万古霉素、替考拉宁、替加环素及利奈唑胺等药物抗感染治疗，同时予以阿糖胞苷降低肿瘤负荷。患者体温正常1周后于8月1日行标准IA（去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷）方案化疗。8月16日复查骨髓未缓解（原始粒细胞占0.68），8月31日再次复查骨髓仍未缓解（原始粒细胞占0.59）。患者化疗后合并严重肺部感染，9月12日肺泡灌洗二代测序（NGS）提示肺军团菌阳性、巨细胞病毒阳性、真菌感染（临床诊断），先后予以头孢哌酮舒巴坦、莫西沙星、阿奇霉素、伏立康唑抗感染治疗。针对原发病于9月22日予以索拉非尼+阿扎胞苷方案再诱导化疗1个周期，后患者因严重皮疹停用索拉非尼，化疗后达部分缓解（原始粒细胞占0.19）。10月21日调整为维奈克拉+阿扎胞苷方案化疗，11月20日复查骨髓细胞学示部分缓解（原始粒细胞占0.10）。11月22日继续原方案化疗1个周期，12月18日复查骨髓细胞学完全缓解（原始粒细胞占0.40）。持续予以抗真菌治疗，患者肺部影像学示病灶完全吸收。患者家属拒绝行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。2021年1月及2月继续维奈克拉+阿扎胞苷方案巩固治疗，其间2次复查骨髓原始粒细胞占0.30。3月18日复查骨髓原始粒细胞占0.18，调整为维奈克拉+阿扎胞苷联合HAG方案化疗。4月18日复查骨髓细胞学提示未缓解（原始粒细胞占0.53），后患者家属放弃治疗出院。

AML或MDS中t（6；9）（p23；q34）DEK-CAN阳性患者罕见，2008版世界卫生组织（WHO）分型对急性白血病和髓系肿瘤的分类将t（6；9）独立归为一类。DEK核蛋白通过干扰组蛋白乙酰转移酶而抑制DNA的转录，可抑制正常细胞衰老从而增加原始细胞的增殖寿命。CAN是一种在细胞增殖周期中细胞核与细胞质之间物质运输不可少的核卟啉^[2]。DEK启动子可调控DEK-CAN的表达^[3]。目前其发病的作用机制尚不明确，可能与激活细胞中的STAT5、促进髓系白血病细胞的蛋白质合成、改变核细胞质运输系统而影响基因表达的调控、mTOR水平升高、多基因协同突变等密切相关^{[3,4,5,6,7,8,9,10]}。

本例t（6；9）DEK-CAN阳性AML患者采用维奈克拉联合阿扎胞苷治疗，目前国内外鲜见相同病例报道。虽然罕见，但其具有独特的临床特征、生物学行为、高复发风险、预后极差和高频率FLT3-ITD等特征^[11,12,13]。Sandahl等^[10]报道了一项国际多中心儿童AML或MDS研究的临床和细胞遗传学资料，62例t（6；9）DEK-CAN阳性患儿中AML 54例，MDS 8例，５年无事件生存（EFS）率为32%，5年总生存（OS）率为53%，５年累积复发率（CIR）为57%。完全缓解后行allo-HSCT较单纯化疗可提高5年EFS率（P<0.01），但并未提高OS率（P＝0.48）。汪亚伦等^[14]研究发现，4例t（6；9）DEK-CAN融合基因阳性的AML患者常规诱导均未获得完全缓解，复发后均死亡，预后极差。

t（6；9）DEK-CAN基因阳性患者目前主要的治疗推荐完全缓解后行造血干细胞移植。Garçon等^[9]报道５例t（6；9） DEK-CAN融合基因阳性患者均行allo-HSCT，其中４例在中位随访18.5个月时患者仍生存，提示allo-HSCT是延长此类患者生存时间的关键，allo-HSCT能够克服不良DEK-CAN融合基因患者预后。Sandén等^[8]发现DEK-CAN融合基因在髓系肿瘤细胞过度表达可导致mTOR水平的升高，提示mTOR抑制剂依维莫司可选择性逆转DEK-CAN融合基因诱导的细胞增殖，从而可能为DEK-CAN融合基因阳性患者治疗提供新靶点。Oancea等^[3]报道DEK-CAN融合基因可明显激活AML细胞中的STAT5，砷剂诱导该细胞的凋亡从而可显著降低STAT5的表达，理论上提示砷剂治疗DEK-CAN融合基因阳性的AML患者可能有效。维奈克拉是小分子bcl-2抑制剂口服制剂，维奈克拉联合阿扎胞苷目前已获批应用于治疗75岁以上或不能耐受强化疗的初诊AML。Lachowiez等^[15]研究表明，对于具有不良预后基因突变的AML患者，维奈克拉联合方案能够显著延长患者无进展生存（PFS）时间。维奈克拉在复发难治AML中也显示出不错的疗效^[16]。Gaut等^[17]回顾性分析了维奈克拉联合疗法治疗14例复发难治AML患者的客观有效率（ORR）为35.7%。Wang等^[18]评估了维奈克拉联合疗法在40例复发难治AML患者中的ORR为50%，达到最佳反应的中位时间为1.4个月，中位OS时间为6.6个月。有研究显示维奈克拉联合疗法在获批适应证AML中，接近70%患者可获得完全缓解，中位OS时间为3.0个月（0.5~8.0个月），6个月OS率为24%^[19,20]。

综上，t（6；9）DEK-CAN阳性AML患者常规化疗效果差，预后极差，本例接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗的t（6；9） DEK-CAN阳性AML患者，获得完全缓解后因家属拒绝行allo-HSCT错过最佳治疗时机，原发病复发后最终放弃治疗。常规化疗无效时维奈克拉联合阿扎胞苷治疗达完全缓解后桥接造血干细胞移植可作为此类患者的最佳治疗选择。但其在难治性AML中的作用有待扩大样本量进一步观察。