神经意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGNS）属于临床意义的单克隆免疫球蛋白血症范畴，是主要发生于周围神经的较早期病变，不足以诊断多发性骨髓瘤或淋巴瘤。MGNS需要与POEMS综合征、轻链型淀粉样变性等所致的神经病变进行鉴别；必要时可行神经活组织检查明确外周神经症状与淋巴浆细胞病之间存在的关系。MGNS治疗上建议给予包括静脉注射丙种球蛋白、血浆置换等处理，以及CD20单抗等抗淋巴浆细胞肿瘤靶向治疗。早期识别和干预MGNS，并进行多学科合作，有助于降低恶变风险及致残率。
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多发性骨髓瘤（MM）诊断依据骨髓克隆性浆细胞比例>10%或存在浆细胞瘤的证据，同时需要具备高钙血症、肾损害、贫血和骨病变（CRAB）症状之一[1]。MM几乎均来自于意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）[2,3]，诊断MGUS需要血清中单克隆免疫球蛋白（Ig）<3.0 g/dl，骨髓克隆性浆细胞比例<10%、无CRAB等终末器官损害症状[1,2]。由于MGUS患者也可以高风险出现蛋白尿、神经病变、骨质疏松或骨折、出凝血异常等，可被归类为临床意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGCS）。MGCS疾病谱广泛、疾病表现多样，可侵及多器官，目前根据累及的脏器可分为肾意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGRS）和神经意义的单克隆免疫球蛋白血症（MGNS）等多种类型[4]。现主要对MGNS的诊治进展进行综述。
MGNS是一种MGUS相关的周围神经病变（PN），与近年认识的MGRS一样，是由单克隆M蛋白引起，属于早期病变，尚未发展为MM或淋巴瘤[6,7]。其中IgM型发生率最高；轻链型中，κ多于λ[8,9]。IgM型MGNS的神经病变是异质的，可表现为脱髓鞘病变、轴突变性或混合型。远端获得性脱髓鞘神经病变常见，通常呈慢性和缓慢进展性、对称的、多发性感觉性脱髓鞘性神经病，长度依赖性（即先影响脚趾和脚，再影响手指和手）[2,10]。早期主要表现为感觉神经受累，如麻木、疼痛或感觉过敏等，当深部感觉器官受累时，可以表现为高位性的共济失调、姿势性震颤；严重时出现运动神经受累、乏力、肌力减退等。下肢是最常见的病变部位[5,11]。
MGNS发病机制复杂，目前尚无确切结论，可能与MGRS类似，分为以下两种机制。（1）免疫球蛋白成分直接沉积，神经活组织检查发现，Ig成分沉积可以分为髓鞘内沉积和胶原内沉积，电子显微镜下前者表现为髓鞘层增宽，后者可观察到IgM、IgG、IgA或轻链的沉积[12,13]。（2）抗原-抗体反应，50% IgM型MGNS患者可检测到抗髓磷脂相关糖蛋白（MAG）抗体的表达，后者与有髓神经纤维表面MAG结合，激活补体，使髓鞘产生裂隙、脱落，产生远端对称性脱髓鞘性周围神经病（DADS），且受累神经髓鞘中发现M蛋白沉积[3,12]；抗神经节苷脂等抗体也可发生类似免疫反应[11,14]。此外，在MGNS的发病过程中，微环境和基因的紊乱等因素也参与其中，不可或缺[15]。
2021年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南提出了MGNS的诊断流程，需首先除外糖尿病、维生素B12缺乏症、甲状腺功能减退、人类免疫缺陷病毒（HIV）、神经梅毒、自身免疫病、冷球蛋白血症等所导致的神经损害，此外，尚需与POEMS综合征、原发淀粉样变性、MM、华氏巨球蛋白血症（WM）等进行鉴别诊断[1]，神经活组织检查对MGNS的诊断具有重要价值[12,13,16]。
POEMS综合征主要表现为多发性神经病、脏器增大、内分泌异常、单克隆免疫球蛋白、皮肤改变。起病隐匿，男性发病稍多于女性。存在神经干轴索变性和脱髓鞘并存，神经纤维数量下降明显，病变均一，轴索损害为长度依赖性[5,17,18]。
CIDP是以周围神经近端慢性脱髓鞘为主的自身免疫性运动感觉性周围神经病。CIDP的病理活组织检查标志是巨噬细胞介导的节段性脱髓鞘，形成洋葱皮样轴突变性[19,20,21]。
轻链型淀粉样变性神经病变机制可能与淀粉样蛋白直接沉积、神经受压或神经缺血有关。电生理特征为轴突感觉运动多发性神经病，伴有自主神经病变和腕管综合征[12,19]。常继发心肌病、肝肿大、肾病综合征、疲劳和体质量减轻等[9,22]。神经活组织检查存在轻链淀粉样沉积物的证据，刚果红染色阳性沉积物可显示于神经外膜、神经束膜或神经内膜[19,21]，质谱分析可区分刚果红染色阳性的具体分子[23]。
WM是一种CD19+ CD20+淋巴浆细胞疾病，90%以上患者存在MYD88 L265P突变[24]。其典型表现为远端获得性脱髓鞘性对称性神经病，50%患者也可存在抗MAG抗体阳性[10,17]，神经活组织检查中多为轴突损伤，免疫细胞化学研究显示抗MAG抗体与髓磷脂结合[19]。
IgM介导的PN通常伴有对称分布的感觉障碍、长度依赖性，脱髓鞘病变，进展缓慢。患者除PN外，其MM诊断需要的CRAB症状为主要鉴别点[25]。
DADS-M发病隐匿，为排除性诊断，感觉性共济失调是最常见的临床表现，50%的患者也可检测到抗MAG抗体，强阳性具有临床意义。病理研究已确定脱髓鞘病变伴有IgM沉积，雪旺细胞中有髓磷脂纤维、髓磷脂碎片和巨噬细胞[26]。
CANOMAD综合征是一种罕见的疾病，其特征为PN、共济失调、眼肌麻痹，有时还有其他颅神经病变，如动眼神经的运动无力等，目前公认为轴突和脱髓鞘病变，其靶向的神经节苷脂是CD1b、GD3、GT1b和GQ1b[27]。目前有研究认为CANOMAD综合征应纳入具有临床意义的MGNS[28]。与MGRS的肾脏活组织检查不同，神经活组织检查可能导致活组织检查远端区域的永久性感觉或运动障碍和疼痛，因此严格评估何种情况下进行神经活组织检查是十分必要的[12,13]。在进行血清学检查、神经传导检查等无创检查基础上具有以下特点者，可进行神经活组织检查进一步明确诊断。（1）抗MAG抗体及抗神经节苷脂抗体均阴性的脱髓鞘病变患者，具有非典型演变及治疗反应不佳者，抗MAG抗体阳性的非典型演变患者；（2）轴突病变或混合性神经病变患者具有进展快速、自主神经受累、心力衰竭等特点；（3）轴突病变或混合性神经病变患者具有快速进展、多灶性分布、紫癜性关节炎等特点；（4）单一或多灶性神经病变（尤其是神经根受累）患者，影像学检查或快速脑脊液检查提示存在中枢神经系统受累，考虑恶性浸润等。
尽管MGUS是良性的，但越来越多的数据表明，MGUS与器官功能障碍的发展有关。对MGNS患者早期识别并采取治疗手段，可以减少单克隆免疫球蛋白所导致的器官损害，减少神经病变致残对患者生命质量的影响[7,13]。
首先，应尽量避免使用已知有神经毒性的药物，Nabi等[5]回顾性分析了281例存在MGUS和神经病变患者的治疗方案，其中大多数患者都应用了镇痛等保守治疗，同时基本接受了一种或多种免疫治疗[5,17,18,19]，其中静脉注射人免疫球蛋白（IVIG），由于抗MAG抗体的中和或抗MAG产生CD5阳性B细胞的抗体反应，对于IgM型MGNS短期获益有限，可能用于非IgM型MGUS相关神经病变疗效更优[6,18,19]。
研究表明，MGRS和MGNS患者可能受益于用于MM、巨球蛋白血症等的治疗，取决于其潜在的病理学或克隆类型[13]。
针对抗MAG抗体阳性或抗节苷脂抗体阳性患者，以利妥昔单抗基础治疗方案是第一选择，针对表达CD20潜在克隆的人群，不仅有血清学水平的改善，且有利于减轻患者的神经症状[4,29]。一项短期前瞻性研究证实，利妥昔单抗联合环磷酰胺、泼尼松龙的治疗方案优于利妥昔单抗单药治疗的方案，随着IgM水平下降，神经病变和症状均有改善，但存在发生第二肿瘤的风险[9,13,17,18,29]。除此之外苯达莫司汀联合利妥昔单抗也是一种有效的选择[30]。
免疫化学疗法是治疗恶性淋巴细胞增殖性疾病的标准方法，但对其治疗多发性神经病的疗效研究甚少。有研究表明对于高龄患者，可采用口服来那度胺联合地塞米松（RD）方案或口服美法仑联合地塞米松（MD）方案诱导治疗；对于年轻患者，首选大剂量静脉美法仑序贯自体造血干细胞移植治疗。硼替佐米基础方案由于PN的不良反应，可作为二线治疗方案，但PN不良反应较小的伊沙佐米或卡非佐米可以考虑应用，对于孤立性病灶患者，可采用局部放疗[9,17,18]。
IgM型MGNS患者中常见MYD88L265P突变，可构成性激活Bruton酪氨酸激酶（BTK）和核因子κ轻链增强剂，从而激活B细胞信号，赋予肿瘤细胞有利的生存刺激。伊布替尼用于利妥昔单抗治疗无效的抗MAG抗体神经病变患者也有获益[30]。
轻链型MGUS主要进展为轻链型MM或轻链型淀粉样变性，IgM型MGUS可进展为WM[1,2,3]，MGNS的预后和转归临床资料较少。有研究分析了74例副蛋白血症性神经病（PPN）患者，多数患者在治疗后PN趋于改善或稳定，但大多遗留有严重的残疾[16]。
从单克隆免疫球蛋白种类分析，IgM型MGNS更为常见；但相较IgG型，出现多发性神经病变的IgA单克隆病患者恶性转化的风险更高，因此对血液系统恶性肿瘤和轻链型淀粉样变性等血液病伴随的神经病变给予及时关注是必要的[31]。
总之，MGNS作为一种早期"良性"疾病，目前尚缺乏诊断和治疗标准化。应按照MM和WM的评估及治疗建议进行管理。其诊断首先常规除外代谢性或感染或药物等相关的PN，并进一步除外POEMS综合征、轻链型淀粉样变性和MM等全身血液病；其次，确定IgM型MGUS相关PN与淋巴浆细胞病之间的关系，必要时可进行神经活组织检查。治疗上，给予包括静脉注射免疫球蛋白等免疫治疗、抗淋巴浆细胞病等靶向药物等治疗。血液科和神经病理医师的多学科合作，对于MGNS患者的早期识别、干预，减少患者致残或诊治管理意义重大。
所有作者均声明不存在利益冲突
