EB病毒（EBV）阳性弥漫大B细胞淋巴瘤-非特指型（DLBCL-NOS）是一种与慢性EBV感染相关的侵袭性B细胞淋巴瘤，其细胞的胞核中表达EBV编码RNA（EBER），在2016年版世界卫生组织淋巴瘤分类中将其列为单独实体。该淋巴瘤发病以老年人居多，免疫化疗效果差，总生存时间短，这种较差的预后与国际预后指数（IPI）分层不一致。CD30、程序性死亡受体1及其配体1有望成为预后指标和治疗靶点。文章对EBV+ DLBCL-NOS与EBV感染的关系、临床病理特征、预后评估因素及新药时代的治疗进行综述。
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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤。在2016年版世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分类中，20% DLBCL根据形态学、免疫表型及临床表现被定义为特殊变异型[1,2]，其中病毒相关淋巴瘤包括EB病毒（EBV）阳性黏膜皮肤溃疡、EBV阳性DLBCL-非特指型（EBV+ DLBCL-NOS）和人疱疹病毒8型（HHV-8）阳性DLBCL。2003年首次报道了22例老年EBV+ DLBCL-NOS患者[3,4]，肿瘤细胞的胞核中表达EBV编码RNA（EBER），患者疗效差，生存期短，这种较差的预后与国际预后指数（IPI）分层不一致，2016年版WHO淋巴瘤分类将其列为单独实体。该病最初命名为老年EBV+ DLBCL-NOS，近年发现青中年患病人群，因此目前命名为EBV+ DLBCL-NOS。现就EBV+ DLBCL-NOS与EBV感染的关系、临床病理特征、预后因素及新药治疗进行综述。
EBV为嗜淋巴细胞的γ-1型疱疹病毒，也称HHV-4，是第一种被发现与肿瘤相关的病毒，经口腔黏膜分泌物传播，在世界范围内慢性、无症状性感染流行率为80%~95%。在西方国家DLBCL中EBV感染率约为5%，亚洲和南美洲为10%~15%[5]。初次感染时，血清中可以检测到抗EBV表面蛋白Gp350的IgM，随后被IgG取代。Gp350会通过CD21感染邻近的B细胞，在健康个体中呈潜伏性感染模式，B细胞在增殖和免疫监视之间保持着严格的平衡，无病毒复制。免疫缺陷个体中，这种平衡被破坏，EBV呈"裂解"式复制，在产生病毒颗粒的同时诱导感染细胞裂解[6]。EBV感染存在3种潜伏模式：分别为模式Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ。在免疫功能正常的宿主中，EBV以模式Ⅰ存在，该状态缺乏潜伏膜蛋白1（LMP1）表达。LMP1通过模拟肿瘤坏死因子（TNF）受体家族的成员，通过细胞质TNF受体相关因子（TRAF）将生长信号从细胞膜传递到细胞核，激活NF-κB，这是EBV感染细胞导致增殖的原因之一[7]。模式Ⅱ和Ⅲ出现在免疫抑制或衰老的宿主中，如器官移植、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等。EBV以模式Ⅰ存在时主要表达LMP2/EBNA1蛋白，常见于伯基特淋巴瘤；以模式Ⅱ存在时主要表达LMP2/EBNA1和LMP1/LMP2B蛋白，常见于经典型霍奇金淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、自然杀伤（NK）/T细胞淋巴瘤和EBV+ DLBCL-NOS；以模式Ⅲ存在时主要表达LMP2/EBNA1、LMP1/LMP2B和EBNA2/3/LP蛋白，常见于移植后淋巴组织增殖性疾病（PTLD）、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关淋巴瘤和EBV+ DLBCL-NOS。
EBV相关淋巴瘤的发生要素包括EBV感染、机体免疫衰老或抑制以及基因易感性[8]。免疫衰老是与生理衰老相关的过程，其特征是免疫系统功能减弱：T细胞反应失调、无能记忆细胞发育、免疫监视丧失、细胞因子产生不足等，并且EBV感染会加速免疫衰老。有研究显示在没有免疫衰老证据的年轻人中也有EBV+ DLBCL-NOS发生，因此基因易感性可能是EBV+ DLBCL-NOS的发病机制之一。Ohashi等[9]发现在肿瘤微环境中存在EBV+旁观者细胞的EBV- DLBCL-NOS，与EBV+ DLBCL-NOS具有相似的临床特征，预后较无EBV+旁观者细胞的EBV- DLBCL-NOS差[中位总生存（OS）：40个月比未达到， P<0.01]。接受利妥昔单抗治疗后，EBV+ DLBCL-NOS患者和伴EBV+旁观者细胞的EBV- DLBCL-NOS患者的生存期差异无统计学意义（P>0.05）。因此，检测DLBCL肿瘤微环境中是否存在EBV+细胞十分重要。
EBV+ DLBCL-NOS细胞形态较大，可表现为中心母细胞、免疫母细胞、霍奇金样细胞和Reed-Sternberg（R-S）样细胞。区域性坏死常见，常伴CD30阳性[5,9]。与EBV- DLBCL-NOS相比，EBV+ DLBCL-NOS的NF-κB p50阳性者比例高（65.2%比35.9%，P>0.05），而p65和c-rel表达无差异，磷酸化STAT3更常见（56.5%比34.9%，P＝0.044）[10]。基因集富集分析（GSEA）显示差异基因主要集中于Toll样受体信号通路和JAK-STAT通路[5,9]。
在收集了来自秘鲁（28例）、中国（16例）、德国（80例）和美国（28例）关于EBV+ DLBCL-NOS的4项研究中，中国的研究为单中心配对对照研究，其他3项为回顾性单臂研究[10,11,12,13]。4项研究EBER的阈值定义为≥10%~50%，老年（中位年龄60~75岁）、进展期、非生发中心B细胞（GCB）亚型、IPI高中危组居多；CD30阳性者比例分别为90%（秘鲁）、95%（中国）、75%（德国）、43%（美国）。
EBV+ DLBCL-NOS中，非GCB亚型占50%~60%，该亚型存在NF-κB通路激活。Nowakowski等[14]发现对于初治Ⅱ~Ⅳ期DLBCL患者，来那度胺的应用能使非GCB亚型生存获益[R-CHOP比R2-CHOP：2年无进展生存（PFS）率为28%比60%，2年OS率为46%比83%]。进一步发现来那度胺能够诱导EBV进入裂解感染期，提高更昔洛韦抗病毒活性。因此来那度胺在EBV+ DLBCL-NOS中的应用需要更多探索。
由于CD30阳性是EBV+ DLBCL-NOS的预后不良标志，维布妥昔单抗（BV）可能是潜在的联合用药选择之一。BV是一种抗体偶联药物，已获批应用在T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。目前鲜见报道BV在EBV+ DLBCL-NOS中的应用。Mika等[15]尝试将BV用于难治性EBV相关的PTLD，并取得疗效。在一项应用BV治疗CD30阳性复发难治DLBCL的Ⅱ期研究中，有5例（10%）EBV+ DLBCL-NOS，客观缓解率（ORR）为44%，完全缓解（CR）率为17%，中位PFS时间为4个月[17]。
由于PD-L1在EBV+ DLBCL-NOS中的表达增高，因此抗PD-1单抗成为潜在靶向药物之一。一项Ⅰ期开放、剂量递增、应用纳武利尤单抗（nivolumab）治疗复发难治血液系统恶性肿瘤的临床研究显示，11例（13%）DLBCL患者的ORR为36%，CR率为18%，中位PFS时间为7周（6~29周）[17]。帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合R-CHOP方案治疗DLBCL和ⅢB期滤泡淋巴瘤的Ⅰ期研究显示，30例患者中EBV+ DLBCL-NOS共2例（7%），30例患者的ORR为90%，CR率为77%，2年PFS率和OS率分别为83%、84%；亚组分析发现PD-L1低表达组PFS更差（P＝0.005）[18]。
目前常用的仍是IPI评分，但该评分在EBV+ DLBCL-NOS中的预后预测价值有限，因此提出Oyama评分（由年龄和有无B症状组成，其中年龄>70岁和有B症状均为1分），0分中位OS时间为56.3个月，1分为25.2个月，2分为8.5个月[4]。部分研究认为2种评分系统的风险评估作用相当[11,12]。采用Oyama预后评分的研究数据通常为60岁以上人群，其在60岁以下人群中的参考价值尚未明确。
CD30是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，由TNFRSF8编码，于R-S细胞中发现，在正常T、B细胞中表达。Slack等[19]发现11例EBV+ DLBCL-NOS中10例CD30阳性（临界值≥20%）。对比EBV- DLBCL-NOS，EBV+ DLBCL-NOS CD30阳性者比例增加（42.9%比15.5%，P＝0.001）[10]。亚组分析：CD30阳性组（临界值≥10%）中EBV阳性者的预后更差（OS：P<0.001；PFS：P＝0.001）。CD30阴性组中EBV是否阳性者预后差异均无统计学意义（OS：P＝0.56；PFS：P＝0.343）；EBV阳性组中CD30表达与较差的OS有关（OS：P<0.042；PFS：P＝0.145）。因此CD30与EBV同时阳性提示预后差。进一步基因表达谱分析发现，较差的OS与FTH1基因上调引起的NF-κB通路的活化相关。Witte等[13]同样证实CD30表达（临界值≥20%）为EBV+ DLBCL-NOS预后独立不良因素。因此CD30成为EBV+ DLBCL-NOS的治疗靶点。
综上，EBV+ DLBCL-NOS是一种罕见的、病毒相关的、侵袭性DLBCL亚型。该病的发病率可能由于EBER阳性的临界值尚未定义而被低估。免疫化疗能够部分改善不良预后，来那度胺、抗CD30单抗及抗PD-1单抗能够提高疗效及改善预后。关于此类疾病的预后评估体系及治疗，仍需前瞻性的临床研究进一步探索。积极寻找生物标志物预测药物疗效，从而制订个体化治疗方案更是努力的方向。
所有作者均声明不存在利益冲突
