急性淋巴细胞白血病（ALL）是以B细胞或T细胞增殖为主的恶性肿瘤，其中80%为B细胞恶性增殖，儿童较为多见。ALL的发生往往伴随着分子生物学表型的异常，对ALL分子生物学的研究有助于对ALL进行精确诊断、预后分析以及对其发生机制进行研究，并可寻找ALL新的诊断标志物和治疗靶点。文章对近年来发现的成年人急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的分子标志物及其临床意义进行综述。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
急性淋巴细胞白血病（ALL）是起源于B系和（或）T系淋巴祖细胞的恶性肿瘤，以B细胞来源的白血病最多见。根据ALL的分子生物学特征（包括染色体重排、基因突变和DNA拷贝数异常）可将急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）分成不同的亚型，为ALL的精准诊断和预后评估提供依据。近年大规模的分子测序手段的运用，对B-ALL的基因族谱研究有了进一步的认识，发现了一些少见的分子类型，如DUX4重排序列、ZNF384重排、MEF2D重排等，这些发现对于ALL的精确诊断和预后分析具有重要价值。现就近年来新发现的几种B-ALL分子标志物的临床意义进行综述。
DUX4是一种编码参与早期胚胎发生的转录因子的基因，其位于染色体4q上的D4Z4亚端粒重复序列内。2016年有研究发现在部分白血病患者中存在DUX4与位于第4号染色体10q处的IGH发生重排，进而导致白血病的发生。Yasuda等[1]对61例费城染色体（Ph）阳性ALL患者进行RNA测序和反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）分析，发现DUX4融合主要发生在15~39岁的患者中。有研究分析了73例BCR-ABL1阴性的青少年和年轻ALL患者的DUX4-IGH基因，发现DUX4重排占18.5%[2]。由于DUX4插入IGH位点的重复序列较少，因此目前通过传统的细胞遗传学分析，包括荧光原位杂交（FISH）或RT-PCR等均不能检测DUX4-IGH基因融合[3]。Schinnerl等[4]在对46例具有不同免疫表型的DUX4重排患者的研究中发现，大多数患者都有CD371的强表达，因此建议在鉴别DUX4重排亚型时对CD371染色，可以尽早识别该亚型。
ERG是ETS家族的一个转录因子，在造血细胞的分化过程中起重要作用，在多数DUX4-IGH重排患者中，均存在ERGalt的过表达。Zhang等[3]通过小鼠实验发现ERGalt能够抑制ERG活性，从而促进白血病发生。Liu等[5]对B-ALL的研究发现，携带DUX4-IGH融合的ALL患者大多存在ERG缺失，证实了在该类型重排患者中ERG活性降低或缺失与白血病发生相关。有学者研究发现，ERG缺失的患者大多具有良好的预后，提示ERG的缺失对于DUX4重排的B-ALL是一个有利的保护因素，与其预后良好相关[6]。
MEF2D是肌细胞增强因子（MEF2）转录因子家族的成员。有研究发现，大约4%的儿童ALL和10%的成年人ALL存在MEF2D的基因重排，这部分ALL患者通常具有CD10弱表达和CD38高表达的免疫学特征，这是不同于其他B-ALL表型的重要特征之一[7,8]。Yasuda等[1]研究结果显示，二者MEF2D基因重排的发生率是相似的，MEF2D重排患者治疗后容易早期复发，预后较差。在小鼠模型研究中发现，携带MEF2D重排基因的白血病细胞对于HDAC抑制剂（如帕比司他）具有敏感性，而对bcl-9抑制剂几乎没有敏感性，提示HDAC抑制剂可作为伴MEF2D重排ALL的治疗选择[8]。星形孢菌素是一种蛋白激酶类抑制剂，可抑制许多肿瘤细胞的生长并诱导其凋亡。有研究发现，星形孢菌素对携带MEF2D重排的白血病细胞系效果更强，其机制可能是星形孢菌素通过水解半胱天冬酶的蛋白而抑制MEF2D融合蛋白，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖的作用[9]。
ZNF384重排ALL是一种生物学和临床上独特的白血病亚型，ZNF384基因可与EP300、TCF3、TAF15、CREBBP基因等发生重排，EP300基因位于染色体22q13，可以编码E1A结合蛋白p300，对重排患者的融合基因统计结果显示ZNF384基因与位于22q13.2的EP300基因发生融合的频率最高，发生t（12；22）（p13；p13）者占43%[10]，通过免疫表型谱及FISH检测可明确B-ALL中是否存在ZNF384基因重排[11]。
研究表明，在5%~10%的B-ALL患者中可发现ZNF384重排，约占到成年人B-ALL的1/5[12,13]。大多数ZNF384重排的病例有CD13、CD33抗原表达，较多患者CD10呈阴性[10]。临床研究结果表明，EP300-ZNF384融合基因阳性患者对化疗方案敏感，且预后良好[14]。对成年人Ph- BCP-ALL研究发现，ZNF384融合基因阳性的患者预后良好，与其他亚型B-ALL相比，这部分患者接受造血干细胞移植（HSCT）后可获得良好的无病生存[13]。另外，这类患者在化疗后很容易发生谱系转换，有研究报道1例TCF3-ZNF384融合基因阳性ALL患者在接受抗CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗后转变为髓系白血病，因此在治疗时应谨慎使用抗CD19 CAR-T疗法[15]。
TCF3基因也称为E2A基因，其可表达两种蛋白，分别为E12和E47。E2A是B细胞发育的重要调节剂，其活性可受血清生长因子和ID蛋白的调节[16,17]。对有该基因融合的临床样本分析发现，t（1；19）（E2A-PBX1）的大多数成年人ALL的免疫表型为前体B细胞淋巴瘤和ALL，其与同类儿童患者相比，疗效较差，HSCT组患者总生存（OS）率及无复发生存率略高于非移植组[18]。一些学者在对2009~2019年137例E2A-PBX1融合基因阳性B-ALL患者研究中也发现异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），尤其是半相合HSCT，可以改善青少年和成年患者的预后，这些均能表明该亚型B-ALL患者接受造血干细胞移植可以提高疗效[19]。
KMT2A也称为MLL1，位于染色体11q23，其可通过调节HOX簇的基因表达在早期胚胎发育和造血过程中发挥关键作用。现已发现80多种基因可与KMT2A基因发生重排，包括AF4、AF9、ENL、AF10、ELL、AF6等，其中与KMT2A发生重排最常见的基因表型为AF4，约占36%[20,21]。临床研究表明，5%~10%儿童和成年人急性白血病具有KMT2A的重排，这部分患者具有白细胞高、复发率高及容易髓外浸润等临床特点，因此预后较差[22,23]。在此类型的重排患者中发现，MLL-AF4融合基因阳性B-ALL患者FLT3显著高表达，且FLT3表达水平是该重排类型B-ALL患者的可靠预后因素，FLT3表达较低者有更高的5年OS率，因此，FLT3可作为该重排类型未来临床试验靶点[24]。
HLF是碱性亮氨酸拉链转录因子成员，其可与TCF3发生重排，染色体重排位点位于t（17；19）（q22；p13）[25]，此重排类型在成年人和儿童中均罕见。对于此类型儿童患者的治疗，有学者发现患儿对常规化疗药物并不敏感，而采用CAR-T疗法后，患儿得到缓解[26]。此类型成年患者的报道较少，有研究报道了1例25岁B-ALL患者，其基因发生TCF-HLF融合，并伴5' IGH缺失，这也是检索到的该融合基因伴5' IGH缺失的首例报道[27]。
PAX5 P80R突变可发生前体B细胞急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）。Passet等[28]发现170例新诊断Ph- BCP-ALL成年患者中，PAX5 P80R突变率为5.3%，且在应用化疗药物后患者微小残留病（MRD）水平均较低。
细胞和分子遗传学特征对ALL患者至关重要。不同的遗传学特征对患者的治疗、危险度分层等均有重要意义。成年ALL患者诊断后进行精准的分子生物学分型已成为白血病诊治过程的一个重要环节，二代测序等相关分子检测技术的应用大大提高了我们对成年B-ALL患者的认识，对于深入研究白血病的发生机制、发现新的治疗靶点、改进治疗策略具有重要意义。目前国内对我们阐述的几种分子标志物的研究尚不全面，应将这些基因组序列分析向前推进，以探究白血病的发生机制，从而探索新的治疗方法，进一步改进治疗策略。
所有作者均声明不存在利益冲突
