探讨女性生殖系统弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的临床病理特征、基因突变谱及预后相关因素。
回顾性分析2003年10月至2021年10月上海交通大学医学院附属瑞金医院收治的30例女性生殖系统DLBCL患者的临床病理资料。采用靶向测序检测55个淋巴瘤相关基因，评估患者的基因突变情况。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，采用Cox比例风险模型分析预后影响因素。
30例女性生殖系统DLBCL患者的中位发病年龄为58岁（23~77岁）。8例（32%）首发症状为腹痛、腹胀及腹部包块。13例（45%）病变累及附件区（含卵巢、输卵管），其中9例为单侧受累。21例（70%）存在多结外受累，22例（73%）Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期，8例（27%）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≥2分，22例（73%）乳酸脱氢酶（LDH）升高，21例（70%）国际预后指数（IPI）评分3~5分。30例患者中，11例（37%）采取手术治疗；所有患者均接受R-CHOP方案为基础的化疗。30例均可评估疗效，完全缓解率为83%（25/30），5年无进展生存（PFS）率为69.7%，5年总生存（OS）率为79.6%。单因素分析显示，ECOG评分≥2分与较差的OS相关（P=0.048）。30例患者中，原发7例（23%），继发23例（77%）。继发患者中Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期、IPI评分3~5分、LDH升高者比例均高于原发患者（均P<0.001），但二者PFS和OS差异均无统计学意义（P值分别为0.261、0.671）。16例患者的靶向测序结果显示，PIM1、MYD88、KMT2D、TP53、CARD11、CCND3和GNA13突变率均>20%，其中TP53突变与患者较差的PFS和OS相关（P值分别为0.012、0.002）。
女性生殖系统DLBCL是一种罕见的侵袭性结外DLBCL，原发和继发患者生存预后相似，PIM1、MYD88、TP53基因高频突变可能为治疗提供新的方向。
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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是具有高度异质性的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）[1]。多结外受累是其不良预后因素，最常见的受累部位包括胃肠（27.1%）、骨（11.4%）、脾（11.0%）、骨髓（8.0%）。累及女性生殖系统的DLBCL较为罕见，占结外DLBCL的0.2%~1.1%[2,3]，可分为原发和继发两类[4]。原发女性生殖系统DLBCL为初诊时首发部位在女性生殖系统、伴或不伴周围淋巴结受累、骨髓及外周血无任何异常、6个月内无其他部位累及；继发女性生殖系统DLBCL为初诊时除女性生殖道及周围淋巴回流区域外，存在远处器官组织或淋巴结受累或全身多部位广泛受累[4]。目前关于女性生殖系统DLBCL的报道较少，对其临床诊断、治疗及预后评估也缺乏统一标准。本研究对30例女性生殖系统DLBCL患者临床病理特征、基因突变谱及预后相关因素进行分析。
回顾性分析2003年10月至2021年10月上海交通大学医学院附属瑞金医院经病理学和（或）影像学确诊的30例女性生殖系统DLBCL患者的临床病理资料。根据世界卫生组织（WHO）2016版分类标准进行病理分型[1]，按照Ann Arbor分期标准进行临床分期，应用国际预后指数（IPI）进行危险度分层[5]。
30例患者中，11例（37%）采取手术（病变部位切除术）治疗，19例（63%）未行手术治疗。所有患者均接受以R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星/表柔比星+长春新碱+泼尼松）方案为基础的化疗。
化疗结束后通过PET-CT或颈部、胸部、腹部、盆腔增强CT评估疗效。按照2017年国际工作组（IWG）标准，疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）[6]。客观缓解率（ORR）以CR+PR计算。
采用门诊及电话的方式进行随访。随访截止时间为2022年4月9日，中位随访时间54.2个月。总生存（OS）时间为从诊断之日起至任何原因导致死亡或末次随访的时间。无进展生存（PFS）时间为从诊断之日起至首次发现肿瘤进展或任何原因导致死亡或末次随访的时间。
采用SPSS 23.0统计学软件分析数据。计数资料以频数（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法；采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并行log-rank检验；单因素预后分析采用Cox比例风险模型。以P<0.05为差异具有统计学意义。
30例患者中位发病年龄58岁（23~77岁）。24例（96%）已婚已育；28例可知月经情况，其中10例（36%）月经正常，17例（60%）已绝经，1例（4%）月经不规则。首发症状以腹痛、腹胀、腹部包块最为常见（8例，32%），其余少见症状包括不规则阴道出血、盆腔肿物、淋巴结肿大等。病变最常累及附件区（含卵巢、输卵管）（13例，45%），其中9例为单侧受累；5例（17%）累及子宫体，3例（10%）累及子宫颈，8例（28%）为生殖系统多部位受累，1例（3%）具体受累部位不能明确。21例（70%）结外累及数目≥2个，最常见的共受累结外器官是胃肠道（9例，30%）、骨骼（8例，27%）和乳腺（8例，27%）。22例（73%）Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期；8例（27%）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≥ 2分；22例（73%）乳酸脱氢酶（LDH）升高；21例（70%）IPI评分3~5分。生发中心B细胞（GCB）型10例，非生发中心B细胞（non-GCB）型15例，细胞起源不详5例。bcl-2和myc蛋白双表达8例。
30例患者均可评估疗效，其中25例（83%）获得CR，5例（17%）PD，ORR为83%（25/30）。所有患者中位随访54.2个月，5年OS率为79.6%，5年PFS率为69.7%（图1）。
单因素分析结果显示，ECOG评分≥2分与较差的OS相关（P=0.048）（表1）。
影响女性生殖系统弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的单因素Cox回归分析结果
影响女性生殖系统弥漫大B细胞淋巴瘤患者预后的单因素Cox回归分析结果
| 变量 | 无进展生存 | 总生存 | ||
|---|---|---|---|---|
| HR（95% CI） | P值 | HR（95% CI） | P值 | |
| IPI评分（3~5分比0~2分） | 4.460（0.546~36.410） | 0.124 | 2.265（0.252~20.345） | 0.449 |
| 年龄（>60岁比≤ 60岁） | 3.015（0.714~12.727） | 0.113 | 3.202（0.526~19.482） | 0.179 |
| ECOG评分（≥ 2分比<2分） | 3.342（0.831~13.433） | 0.070 | 5.034（0.835~30.337） | 0.048 |
| Ann Arbor分期（Ⅲ~Ⅳ期比Ⅰ~Ⅱ期） | 3.681（0.451~30.028） | 0.189 | 1.856（0.207~16.665） | 0.571 |
| 血清LDH（升高比未升高） | 1.354（0.272~6.744） | 0.709 | 0.640（0.107~3.834） | 0.619 |
| 结外累及数目（≥ 2个比0~1个） | 3.813（0.466~31.182） | 0.177 | 0.757（0.126~4.547） | 0.758 |
| 手术治疗（是比否） | 0.463（0.084~2.543） | 0.364 | 0.365（0.038~3.522） | 0.363 |
| 细胞起源（non-GCB比GCB） | 1.035（0.246~4.351） | 0.962 | 0.505（0.070~3.637） | 0.483 |
| 双表达（是比否） | 2.830（0.706~11.342） | 0.122 | 4.237（0.708~25.365） | 0.082 |
注：IPI为国际预后指数；ECOG为美国东部肿瘤协作组；LDH为乳酸脱氢酶；non-GCB为非生发中心B细胞；GCB为生发中心B细胞
30例患者中，原发女性生殖系统DLBCL患者7例（23%），继发女性生殖系统DLBCL患者23例（77%）。两组发病年龄、ECOG评分差异均无统计学意义（均P>0.05），但继发患者中Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期、IPI评分3~5分、LDH升高者比例均高于原发患者，差异均有统计学意义（均P<0.001）（表2）。原发患者均接受手术治疗，继发患者中4例接受手术治疗，差异有统计学意义（P=0.001）。原发患者均获得CR，继发患者CR率为78.3%（18/23）。原发、继发患者5年PFS率分别为87.5%、64.4%，5年OS率分别为80.0%、79.3%，二者PFS和OS差异均无统计学意义（P值分别为0.261、0.671）。
原发与继发女性生殖系统弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床特征比较[例（%）]
原发与继发女性生殖系统弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床特征比较[例（%）]
| 临床特征 | 原发（7例） | 继发（23例） | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | ||||
| ≤ 60 | 6（85.7） | 17（73.9） | 1.000 | |
| >60 | 1（14.3） | 6（26.1） | ||
| 发病部位a | ||||
| 附件区（含卵巢、输卵管） | 5（71.4） | 8（36.3） | 0.382 | |
| 子宫体 | 0（0） | 5（22.7） | ||
| 子宫颈 | 1（14.3） | 2（9.1） | ||
| 生殖系统多部位受累 | 1（14.3） | 7（31.8） | ||
| Ann Abor分期 | ||||
| Ⅰ~Ⅱ期 | 7（100.0） | 1（4.3） | <0.001 | |
| Ⅲ~Ⅳ期 | 0（0） | 22（95.7） | ||
| 乳酸脱氢酶升高 | ||||
| 否 | 6（85.7） | 2（8.7） | <0.001 | |
| 是 | 1（14.3） | 21（91.3） | ||
| ECOG评分（分） | ||||
| 0~1 | 7（100.0） | 15（65.2） | 0.143 | |
| ≥2 | 0（0） | 8（34.8） | ||
| IPI评分（分） | ||||
| 0~2 | 7（100.0） | 2（8.7） | <0.001 | |
| 3~5 | 0（0） | 21（91.3） | ||
注：ECOG为美国东部肿瘤协作组；IPI为国际预后指数；a继发组有1例具体受累部位不能明确
30例患者中16例进行了靶向测序，共检测出36个基因发生突变。其中1例为原发患者，存在PIM1和PRDM1突变，其余15例均为继发患者。突变频率>20%的基因为PIM1（8例）、MYD88（6例）、KMT2D（5例）、TP53（5例）、CARD11（4例）、CCND3 （4例）、GNA13（4例）（图2）。生存分析结果显示，TP53突变患者OS和PFS均较TP53未突变患者差，差异均有统计学意义（P值分别为0.002、0.012）（图3）。
女性生殖系统DLBCL是一种比较罕见的侵袭性结外NHL，多见于中老年女性，患者常以腹痛、腹胀、腹部包块、阴道出血或排液等非特异性症状就诊，发病部位以附件区（包括卵巢、输卵管）受累最为常见[3,4,7,8,9]。本研究患者的中位发病年龄为58岁（23~77岁），首发症状以腹痛、腹胀、腹部包块最为常见（32%），病变最常累及附件区（45%），与文献报道相符[3,4]。
原发和继发女性生殖系统DLBCL的诊断标准尚存争议[4,10,11,12]。国内外的文献报道以原发女性生殖系统DLBCL居多[3,8,9,11,13,14,15]。本研究对原发及继发女性生殖系统DLBCL患者临床特征进行了比较。结合文献及临床实际[4]，将初诊时首发部位在女性生殖系统、伴或不伴周围淋巴结受累、骨髓及外周血无任何异常、6个月内无其他部位累及的定义为原发女性生殖系统DLBCL；将初诊时除女性生殖系统及周围淋巴回流区域外，存在远处器官组织或淋巴结受累或全身多部位广泛受累的定义为继发女性生殖系统DLBCL[4]。本研究中继发女性生殖系统DLBCL患者分期晚、IPI评分高、LDH水平高、CR率低，与既往研究结果较为一致[16]。
女性生殖系统DLBCL尚无公认的标准治疗方案。大多数累及子宫或卵巢的女性生殖系统DLBCL患者首选手术治疗[17,18,19]，术后接受R-CHOP标准化疗方案治疗[14,20]。但由于存在手术创伤大、术后复发率仍较高等问题，目前对于手术治疗尚存争议[8,9,17,18]。本研究30例患者中，11例（37%）采取手术（病变部位切除术）联合化疗的治疗方式，其余接受R-CHOP方案为基础的单纯化疗，两组生存预后相似。因此本研究认为手术联合化疗的综合治疗方案是否更有效需要进一步验证。
有研究表明，女性生殖系统DLBCL患者中MYD88和PIM1突变率较高[2,21]。本研究应用靶向测序技术对16例患者肿瘤组织样本中与淋巴瘤相关的55个基因的突变状态进行检测，发现PIM1（50%）和MYD88（38%）存在高频突变，但患者生存无显著差异，与既往研究结果一致[22]。此外，TP53在本研究中突变率较高（31%），且与女性生殖系统DLBCL患者的不良预后相关，与既往研究结果相符[23,24]。由于进行靶向测序的原发患者仅1例，本研究未能观察到原发与继发患者基因突变方面的差异，需行大样本队列观察。
有研究表明，女性生殖系统DLBCL患者较差的PFS和OS与较晚的Ann Arbor分期、较高的ECOG评分、受累部位（子宫体和卵巢预后不佳）等因素有关[3,13]。本研究单因素分析结果发现较高的ECOG评分与较差的OS有关，与既往研究结果一致[3,13]。另外，特征性的基因突变可能具有预后预测价值，需在临床工作中引起重视。
综上所述，女性生殖系统DLBCL是一种比较罕见的侵袭性结外NHL，原发和继发患者生存无显著差异。PIM1、MYD88、TP53基因高频突变或将为女性生殖系统DLBCL的治疗提供新的可能，未来需要多中心、大样本、前瞻性的研究进一步探索。
所有作者均声明不存在利益冲突
