原发性血小板增多症（ET）是一种主要累及骨髓巨核细胞系的慢性骨髓增殖性肿瘤（MPN），特征是外周血中血小板持续增高（血小板计数≥450×10⁹/L），骨髓中大而成熟的巨核细胞增多，易出现血栓事件^[1]。ET可能在多年后发生继发性骨髓纤维化（SMF），称为原发性ET后MF（post-ET MF），属于MPN的一种转归状态。现报道解放军总医院第二医学中心收治的1例post-ET MF，并进行文献复习。

患者，男性，76岁，2008年4月发现血小板计数增多（517×10⁹/L），红细胞及白细胞计数正常，无不适症状。既往有良性前列腺增生症、慢性乙型肝炎病毒携带（乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎e抗体和核心抗体阳性，HBV-DNA定量阴性）等病史。骨髓穿刺及活组织检查无阳性发现，B型超声检查脾脏长径10.7 cm，开始观察随访。2020年7月，出现乏力、疲劳、早饱感、盗汗等症状，脾脏增大，血小板计数157×10⁹/L，血红蛋白107 g/L，骨髓CALR（exon9）K385fs*47基因突变阳性。2021年8月，体质性症状加重，B型超声示：脾脏长径15.1 cm。血小板计数76×10⁹/L，血红蛋白96 g/L。骨髓活组织检查示：巨核细胞易见，可见成簇分布，部分胞体偏大，可见多形性，局灶性纤维组织增生明显；Gomori银染色法示：++~+++（图1）。确诊为post-ET MF。根据MPN总症状评估量表（MPN-SAF-TSS）评分^[2]，总症状负荷评估30分，包括疲劳感（4分）、早饱感（5分）、腹部不适（6分）、活动力下降（6分）、盗汗（8分）、皮肤瘙痒（1分）。确诊后，给予治疗方案：芦可替尼5.0 mg，2次/d；重组人促红细胞生成素10 000 U，1~3次/周；恩替卡韦0.5 mg，1次/晚。2个月后，体质性症状减轻，总症状负荷评分22分，血小板计数升高至93×10⁹/L、血红蛋白升高至105 g/L，未见肝肾功能下降、乙型肝炎病毒再激活等事件，目前患者仍在持续随访中，病情稳定。

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图1

1例原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者的骨髓活组织检查结果　1A：局灶性纤维组织增生明显　Gomori　×100；1B：Gomori银染色结果（++~+++）　×400

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1例原发性血小板增多症后骨髓纤维化患者的骨髓活组织检查结果　1A：局灶性纤维组织增生明显　Gomori　×100；1B：Gomori银染色结果（++~+++）　×400

ET是一种慢性MPN，以巨核细胞增生为主。2008年以前，ET等多种疾病归属骨髓增殖性疾病。2008年世界卫生组织（WHO）将骨髓增殖性疾病的名称改为MPN，强调了该类疾病的肿瘤性本质^[3]。除ET外，临床相对常见的MPN还有真性红细胞增多症（PV）、原发性骨髓纤维化（PMF）和BCR-ABL阳性慢性粒细胞白血病（CML）等。Passamonti等^[4]研究了831例ET和（或）PV患者的生存期，结果显示绝大部分患者生存期15年以上，尤其是50岁以下ET患者的生存期未受到明显影响。因此在血栓等并发症控制良好的情况下，患者可达正常寿命。除非出现了转化，如SMF或转化为骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）等。Cervantes等^[5]研究了195例ET患者的预后，5年内SMF的发生率为2.7%，10年发生率为8.3%，15年发生率为15.3%；而转化为MDS或AML的发生率约为5%，且不能排除与应用细胞毒药物相关^[6]。本例患者在ET 13年后发生SMF，符合文献报道ET的自然病程。

目前，post-ET MF治疗主要参考PMF，包括针对贫血、脾大和骨髓纤维化等的治疗。脾区照射是缩小脾脏的有效方法，但髓外造血的病因未去除，可能再次出现脾大^[7]。羟基脲和芦可替尼均对缩小脾脏有效，但芦可替尼作为JAK1/2的抑制剂，其优势在于阻断骨髓纤维化进程，减少髓外造血。Verstovsek等^[8]报道了芦可替尼治疗2年后，脾脏体积缩小35%以上的患者比例和总症状负荷评分降低50%以上的患者比例分别为41.9%和45.9%。McMullin等^[9]研究结果提示同时使用促红细胞生成素对芦可替尼的疗效无负面影响。本例患者目前使用芦可替尼联合促红细胞生成素，耐受性良好。

值得关注的是，应用芦可替尼治疗期间乙型肝炎病毒再激活事件时有发生^[10,11]。因此乙型肝炎病毒表面抗原阳性患者有必要在芦可替尼应用期间行预防性抗病毒治疗，避免治疗中断。本例患者为慢性无症状乙型肝炎病毒携带者，芦可替尼治疗期间联合恩替卡韦治疗，HBV-DNA定量持续阴性，未出现病毒再激活事件。Landtblom等^[12]还报道了芦可替尼应用期间患者感染的机会明显增加。病毒再激活或感染机会的明显增加与芦可替尼降低免疫功能有关，其机制可能有多种，如抑制树突细胞的活化、减弱对T细胞的激活作用^[13]；减少CD16、CD69、NKG2D、NKp46和颗粒酶B的表达，从而抑制NK细胞的激活^[14]；降低T细胞的反应性和增殖能力等^[15]。