随着全基因组测序和转录组测序技术的出现，长链非编码RNA（lncRNA）被人们熟知，其在血管生成、肿瘤侵袭和转移等诸多生物学过程中的调控作用受到关注^[1]。H19是最早被报道的lncRNA，越来越多的证据表明，H19具有致癌或抑癌的作用^[2]。同时，血清H19水平被认为对某些肿瘤诊断和预后有帮助^[3]。血液学恶性肿瘤具有高度异质性的特点，细胞遗传学和表观遗传学的变化都参与血液学恶性肿瘤的发生^[4]。近年来，血液系统恶性肿瘤的发病率不断上升，严重影响了患者的生命质量和生存。lncRNA的应用可能为提高血液肿瘤治疗效果提供新的分子靶点，现就H19在血液系统恶性肿瘤中的研究进展进行综述。

有多项研究表明，H19在血液系统恶性肿瘤细胞中高表达。与正常对照组相比，多发性骨髓瘤（MM）患者骨髓及血清中H19的表达显著上调^[5,6]。与3名健康人外周血单个核细胞相比，所有MM细胞株的H19表达水平均显著升高。另有研究发现在硼替佐米耐药的MM患者血清中H19的表达量更高^[6]。H19在MM细胞株中的过度表达可能与缺氧刺激相关^[7]。与实体瘤相比，血液系统恶性肿瘤在外周血和骨髓中都存在异常的缺氧负担，骨髓中的原发性MM细胞在缺氧刺激下发生侵袭性进展^[8]。H19在缺氧诱导的骨髓瘤细胞中表达增加，并反过来促进MM细胞中缺氧反应的可持续性，表明缺氧和H19之间的相互作用^[7]。

急性髓系白血病（AML）是一种造血细胞的异质性克隆性疾病，根据法、美、英协作组（FAB）分类系统，AML分为8个主要亚型。有研究发现，在AML-M2型患者的骨髓样本中发现H19的表达显著上调^[9]。随后另一团队在AML患者和AML细胞株Kasumi-1中也同样获得H19高表达的结果^[10]。H19是一个印记基因，IGF2/H19的印迹丢失主要由"差异甲基化区域"或"印迹控制区"（DMR/ICR）去甲基化引起，这在AML、成年人T细胞白血病/淋巴瘤和慢性粒细胞白血病（CML）中是一种常见事件^[11]。但是相关研究表明H19在AML中的过度表达不依赖于H19甲基化^[12]。

费城染色体是22号染色体上的BCR基因和9号染色体上的c-Abl基因相互易位的结果，产生了嵌合的BCR-ABL癌基因，介导CML发病^[13]。H19被发现在BCR-ABL阳性的CML细胞株和患者来源的原代细胞中高表达且依赖于BCR-ABL激酶^[14]。同时研究还发现在CML细胞株K562中单独去除c-myc可显著降低H19的表达水平，这表明H19在K562细胞中以c-myc依赖的方式表达。另一研究团队在此基础上进一步研究甲基化对H19在CML细胞中的表达调控，发现H19的DMR/ICR区在CML患者中发生去甲基化^[15]。DDX43被发现是一种癌症/睾丸抗原，在AML、CML、MM以及多种B和（或）T淋巴细胞来源的血液系统恶性肿瘤中均高表达，DDX43可通过去甲基化来调控H19的表达^[16]。以上研究均表示H19在CML细胞中高表达，然而有一项研究却得出相反的结论，与健康对照相比，H19在CML癌细胞中的表达降低^[17]。研究显示，H19在CML中的表达受到非常复杂的机制调控，需要大量研究来证实。

H19基因可通过调控核转录因子κB（NF-κB）途径，促进MM细胞的增殖、生长和集落形成，骨髓H19水平与外周血白细胞介素6（IL-6）、IL-8水平呈正相关^[5]。这些诱导因子促进癌细胞的增殖，并在血管生成、肿瘤侵袭和转移中发挥作用。众所周知，NF-κB是连接慢性炎症和癌症的关键途径^[18]。H19的下调可使NF-κB失活，并与NF-κB协同作用，抑制MM细胞的生长^[5]。低氧在MM细胞中诱导类似于上皮间质转化（EMT）的表型，诱导CXCR4的表达并促使细胞转移^[19]。在缺氧诱导因子1α（HIF-1α）诱导下，H19可直接参与MM细胞的EMT表型，并刺激CXCR4的表达^[7]。LncRNA作为竞争性内源RNA（ceRNA），与微RNA（miRNA）反应元件竞争抑制miRNA的功能和活性，从而在转录后水平调节miRNA及其靶蛋白水平^[20]。在MM细胞中，H19可以作为分子海绵将miR-152-3p抑制，激活BRD4介导的增殖相关信号，从而抑制细胞增殖及促进细胞凋亡，诱导细胞周期G₁阻滞^[21]。在AML细胞中，H19作为ceRNA结合miR-19a/b-3p，靶向DNA结合抑制因子2（ID2）来促进AML细胞增殖^[9]。ID2是细胞增殖和分化的重要调节因子，在发育和癌症中起着关键作用。另一项研究也发现，H19对白血病细胞的促增殖和抗凋亡作用，与ID2相关^[11]。最近一项研究表明，H19靶向miR-29a-3p促进AML细胞增殖，通过Wnt/β-catenin信号通路抑制细胞凋亡^[10]。目前关于H19在促血液肿瘤生长的研究主要集中在它作为ceRNA，发挥分子海绵的作用。我国的一项研究首次证实了冬凌草甲素通过抑制AML细胞株HL-60细胞中H19的表达，减少细胞中bcl-2的表达，进而发挥抑制细胞增殖，促细胞凋亡、自噬作用^[22]。证实中药也可在抑癌方面发挥作用。在CML细胞株和患者CML细胞中，H19的表达依赖于BCR-ABL激酶，表明H19是诱导肿瘤生长所必需的^[14]。

AKT是PI3K的下游蛋白激酶。激活的PI3K刺激AKT，随后引起一系列级联反应，介导细胞的生长、增殖、存活和死亡。AKT与B细胞的发育密切相关。在霍奇金淋巴瘤（HL）中，H19过表达可以通过AKT途径促进HL细胞的增殖活性^[23]。回顾性分析发现，靶向抑制H19的表达在抗血液肿瘤中展现出巨大的治疗潜力。

H19的致瘤作用在MM中也包含了耐药性。硼替佐米是近十年来MM常用的具有代表性的蛋白酶体抑制剂，但耐药性导致治疗结果不理想^[24]。Pan等^[6]动态监测了MM患者化疗前后血清H19表达的变化，治疗后血清H19水平较治疗前显著降低，但在对硼替佐米耐药的患者中，H19没有下降，而是有一定程度上升。前期研究证实，H19可能通过调节NF-κB通路和缺氧诱导MM患者对硼替佐米的耐药^[25]。另有研究发现H19的缺失可抑制NF-κB通路，提高MM细胞对硼替佐米的敏感性^[5]。H19基因敲除与NF-κB通路抑制联合可能产生协同抑制作用。在MM细胞中，H19与miR-29b-3p结合，解除miRNA对下游靶基因MCL-1的抑制作用，参与MM细胞硼替佐米耐药性的调节^[25]。最新研究发现H19-Akt通路与MM细胞长春新碱抗性密切相关，下调H19可显著提高MM患者对长春新碱的敏感性^[26]。

研究发现^[6]，H19过表达与MM患者晚期临床表现相关，可对不良预后有一定的指导作用。H19表达量与Durie-Salmon（DS）分期及国际分期系统（ISS）分期相关，且具有比传统临床指标更好的敏感性或特异性^[6,21]。H19联合β₂-微球蛋白和IgG可提高诊断效率。此外，Kaplan-Meier生存曲线显示H19过表达与生存期缩短相关^[5]。还有研究表明MM患者治疗后血清H19水平较治疗前显著降低^[6]。

H19被认为是AML的一个预测性生物标志物。Zhang等^[11]研究发现，H19的过度表达与AML患者的年龄、白细胞计数、核型分类以及几种常见的基因突变（FLT3-ITD和DNMT3A）有关。此外，在非急性早幼粒细胞白血病（APL）的AML患者中，H19的过度表达也是与总生存期相关的一个独立的预后生物标志物，基因表达综合数据库（GEO）和癌症基因组图谱（TCGA）数据库也证实了类似的结果^[11]。H19表达水平在完全缓解期显著下降，但在复发期恢复到初级水平，在疾病的监测方面也展现了一定的潜力^[11]。APL是AML的一种特殊类型。在APL细胞模型和患者细胞中，H19和端粒酶活性的主要靶点基因hTERT的表达水平呈负相关。全反式维甲酸可能通过提高H19水平来靶向端粒酶，从而阻碍端粒酶的组装和功能，降低hTERT蛋白的含量^[27]。进一步揭示了H19可用于治疗目的的新功能。

H19被发现在4例BCR-ABL阳性的原代CML细胞中高度表达，沉默H19表达使其更容易被特异性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼诱导凋亡^[14]。此外，在疾病进展期间，BCR-ABL表达增加的患者也显示H19显著上调。同时，在以酪氨酸激酶抑制剂为基础的治疗后获得完全分子缓解的随访患者中，H19的表达减少。同时H19表达对CML患者的病情变化也有一定的指导作用，在急变期较高，加速期和慢性期较低。H19还被发现在HL组织中过表达，促进细胞增殖，与患者总生存期呈负相关，并且H19的表达与HL患者巨大肿块和低级别Ann Arbor分期显著相关^[22]。

H19在血液系统恶性肿瘤中普遍表现出癌基因的功能，其高表达提示不良预后。H19作为ceRNA，可调控下游靶基因的表达，在血液肿瘤的发生、发展和耐药中发挥作用。H19检测作为一种无创诊断方法，与传统的血清生物标志物结合，可提高诊断准确率。