骨髓增殖性肿瘤（MPN）临床表现为一系或多系髓样细胞的扩增，过多的血细胞易导致出血和血栓，可向急性白血病（AL）转化^[1]。MPN临床分类主要有真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）及原发性骨髓纤维化（PMF）、慢性粒细胞白血病（CML）等。CML患者BCR-ABL融合基因阳性^[2]，而PV、ET和PMF往往BCR-ABL融合基因阴性，JAK2 V617F基因突变往往为其特异性标志。既往研究认为BCR-ABL融合基因与JAK2 V617F突变是互相排斥的^[3]，但是近年来国内外不断有二者共存的病例报道。现就MPN BCR-ABL融合基因和JAK2 V617F突变双阳性发生状况及特点进行综述，以提高MPN的诊疗水平。

JAK2V 617F基因突变为MPN患者常见的基因突变类型，是MPN诊断的主要依据。该基因是人类第9号染色体JAK214号外显子上发生的点突变，引起苯丙氨酸替代原来的缬氨酸，从而激活JAK2-STAT通路，使骨髓造血不受正常基因调控。该基因突变在MPN中有较高的检出率，约90%的PV患者、50%以上的ET患者和PMF患者均存在该基因突变，在部分MPN/骨髓增生异常综合征（MDS）患者（如慢性粒-单核细胞白血病）患者中也可以检测出该基因突变^[4]，JAK2 V617F基因突变的负荷与肿瘤细胞的增殖活性有关，该基因通过影响细胞的增殖活性进而影响MPN的严重程度，因此该基因突变和MPN临床症状存在一定的相关性，近年来国内外有较多JAK2 V617F基因突变与MPN患者血栓形成及出血的发生存在一定相关性的报道，可能是这些疾病发生的重要危险因素^[5]。

一般情况下MPN患者病程进展较慢，其临床各亚型之间可以发生相互转化，部分可转化为AL，JAK2 V617F基因突变在疾病发生、发展过程中扮演着重要角色，近年来国内外有JAK2 V617F突变阳性的ET转化为纯红细胞白血病的报道，该病属于骨髓红系恶性增殖性疾病，属于临床罕见病。研究表明，在ET患者中JAK2 V617F突变阳性细胞来源于具有红系以及巨核系分化潜能的多系造血祖细胞，所以在MPN演变过程中及时进行JAK2 V617F基因突变的连续定量监测便于及早发现和治疗MPN白血病转化型疾病^[6]。

CML患者中往往存在BCR-ABL融合基因，其形成机制为第9号染色体上的原癌基因（ABL1）和第22号染色体断裂簇位点基因（BCR）发生异位融合形成费城染色体（Ph），在分子水平即为BCR-ABL融合基因。BCR-ABL1可作为CML的特异性诊断基因，被纳入CML的诊断标准，在CML治疗过程中通过监测BCR-ABL融合基因定量分析来评估CML治疗情况，判断预后及转化风险，指导临床药物的选择和更换^[7]。BCR-ABL1融合基因见于几乎全部CML患者，该基因根据BCR基因的断裂位点进行分类。临床上CML主要发生p210突变，约占98%；极少数可表达p230，约占2%；极少见的p190主要存在于Ph⁺急性淋巴细胞白血病（ALL）中。该融合基因致癌机制复杂，BCR N端的环状结构对ABL1上具有酪氨酸激酶活性区域自磷酸化有较明显的促进作用，活化后的酪氨酸激酶下游底物GRB2/GAB2、CRTL、MARK、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT等通路被激活，从而促进肿瘤的发生、发展。因此临床上酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可通过抑制BCR-ABL1激酶活性对CML发挥作用，如伊马替尼可选择性抑制c-ABL1、c-KIT及PDGFRα/β的酪氨酸激酶活性，可用来治疗Ph⁺白血病，并取得良好效果。临床上通过对BCR-ABL融合基因p210表达水平检测来诊断CML，通过动态监测其转录水平来评估CML患者应用TKI耐药、疾病进展及评价疗效^[8]。

既往认为MPN患者往往只存在1个驱动基因突变，BCR-ABL融合基因和JAK2 V617F突变不会同时发生^[9]，但近年来两种突变双阳性患者被越来越多地报道，但不同研究报道其发生率不尽相同，且差异很大。Martin-Cabrera等^[10]研究的10 875例MPN中BCR-ABL和JAK2 V617F双阳性的发生率仅为0.2%，而Pieri等^[11]报道的发生率却高达2.55%。除去研究方法的影响，认为差异性本身可能就存在，除了可能受样本量及入组标准的影响以外，其检测方法的敏感性以及治疗过程中对另一种基因的检测与否均会对结果产生一定的影响。近年来我国学者报道的双突变MPN患者逐年增多，闫姣等^[12]以"JAK2 V617F"和"BCR-ABL"为关键词，共检索出1990年至2019年报道的中英文文献38篇59例MPN患者发生双突变；袁小庚等^[13]回顾性分析了1 332例临床诊断为MPN的病例，其中4例患者存在BCR-ABL1融合基因及JAK2 V617F突变双阳性，发生率为0.3%。这与国外Soderquist等^[14]报道的0.4%（6/1 570）接近。目前世界各国对双突变MPN报道以个案居多，且无明显地区性差异。李俊南等^[15]检索出"JAK2"及"BCR-ABL"双突变文献共556篇，精读29篇英文个案文献，共有双突变MPN患者46例，其中欧美国家27例、亚洲国家19例，提示双突变MPN患者在亚洲国家和欧美国家的发生情况无明显差异。

Bader和Dreiling^[16]认为MPN患者BCR-ABL融合基因与JAK2 V617F突变双阳性可能存在两种致病驱动基因异常的细胞克隆模式，其一为两基因是独立的异常克隆，也可以理解为两种疾病同时发生，或者一种基因突变为优势克隆，另一种为弱势克隆；另一模式为疾病进展的不同阶段继发另一种克隆。

双突变发生的可能机制目前国内外研究者集中3种假设。（1）第1种假设是BCR-ABL融合基因和JAK2 V617F突变相互独立发生，属于两种致病驱动基因异常克隆的细胞克隆模式，即两种独立的异常克隆导致两种疾病同时发生，两种基因一种为主克隆，一种为次克隆。在疾病进展的不同时期，也可能存在不同的双重打击，导致继发的克隆异常。Zhou等^[17]对BCR-ABL和JAK2 V617F双突变患者接受达沙替尼治疗后的基因进行检测，发现当BCR-ABL融合基因水平显著降低时JAK2 V617F突变水平随之增加，大部分集落仅单独存在JAK2 V617F基因突变或BCR-ABL融合基因突变，说明两种基因突变是独立发生的；BCR-ABL基因突变的细胞对JAK2 V617F突变的细胞具有促凋亡或者抑制细胞增殖的作用。Bee等^[18]研究发现在BCR-ABL mRNA转录水平高峰时，JAK2 V617F突变随之消失，这部分患者接受伊马替尼治疗时降低了BCR-ABL mRNA转录水平，JAK2 V617F基因就会重新增加，因此对于这部分患者同时应用TKI和JAK2 V617F抑制剂芦可替尼治疗后BCR - ABL融合基因及JAK2 V617F突变负荷均下降。Zhou等^[17]和Iurlo等^[19]报道了3例同时应用TKI和JAK2 V617F抑制剂后双突变负荷均显著降低，提示同时使用TKI与JAK2抑制剂也许是这部分患者最好的选择。（2）第2种假设是BCR-ABL融合基因和JAK2 V617F突变同时发生，来自同一克隆^[20]。有研究表明JAK2 V617F突变在传递由BCR-ABL的酪氨酸激酶激活的致癌信号中起重要作用^[21]；Campiotti等^[22]研究表明接受TKI治疗的CML患者BCR-ABL融合基因和JAK2 V617F突变双阳性细胞同时减少。（3）第3种假设是JAK2 V617F突变的造血祖细胞亚克隆产生BCR-ABL融合基因，即JAK2 V617F突变发生、发展过程中产生BCR-ABL融合基因，一旦发生BCR-ABL基因融合，BCR-ABL就可能成为优势基因，致JAK2 V617F突变表达量下降，不易检测出，也就导致目前报道中常见的BCR-ABL融合基因阳性患者中很难再发现JAK2 V617F突变，但也许存在弱势克隆，以目前的检测灵敏度未被发现。Krämer^[23]指出，BCR-ABL融合基因和JAK2 V617F突变可以同时存在于大多数红系和髓系集落中，而在少数仅JAK2 V617F突变的集落，没有单独的BCR-ABL集落存在，而外周血基因检测敏感性可能有所下降，其结果没有在细胞集落中敏感性强。Pingali等^[24]认为MPN可能是CML的危险因素，即MPN-CML-AL是JAK2 V617F基因突变驱动下的发生、发展过程，BCR-ABL融合基因为JAK2 V617F突变刺激同源重组和产生异常中心体导致的基因突变亚型或其诱导产生遗传不稳定所致。国外多项研究进一步证实了这个观点，如经TKI诱导分子反应后，大多数集落均可检测到JAK2 V617F突变而未检测到BCR-ABL融合基因。这些发现进一步表明，在JAK2 V617F突变的造血祖细胞上的某一点获得了BCR-ABL融合基因^[23,25]。

BCR-ABL1融合基因与JAK2 V617F突变双阳性MPN患者虽临床罕见，但是自2007年由Hussein等^[26]报道后，国内外先后有多篇文章报道，以个案报道居多，总结国内外近10年的文献可以得出其临床主要有以下3种情况：初诊时即检测出双基因突变；初诊时BCR-ABL1阳性，在治疗过程中出现JAK2 V617F突变；初诊时JAK2 V617F突变，在治疗过程出现BCR-ABL1融合基因。

总结国内外近10年文献发现基于双突变具体发生机制的不确定性，临床治疗也不一致，甚至是相互矛盾的。有病例报道显示，单独应用TKI治疗双突变MPN患者时，BCR-ABL融合基因突变率下降，而JAK2 V617F突变率不断升高，提示单独应用TKI对JAK2 V617F突变无效。也有研究报道应用TKI治疗的4例患者中，2例JAK2 V617F突变率明显下降^[27,28]，表明TKI对部分JAK2 V617F突变存在抑制可能。但也有文献报道，应用TKI治疗时，BCR-ABL1与JAK2 V617F双突变均明显下降^[29]，证明TKI对JAK2可能起抑制作用。国内有病例报告JAK2基因抑制剂芦可替尼治疗的双突变MPN患者临床症状明显改善，输血次数及脾脏疼痛症状均明显缓解，表明单用JAK2抑制剂对双突变患者有效。综上可以发现各研究结论之间有时是相互矛盾的，可能受样本量等的影响，目前的研究结果尚不能反映双突变MPN患者的真实状况。

国内外关于双突变MPN患者临床症状的研究结论也不一致，甚至是相互矛盾的。BCR-ABL1与JAK2 V617F双突变的MPN病例常见的并发症有肺炎，血栓事件较少报道。而有文献报道4例MPN患者中2例发生血栓事件^[30]。

在临床耐药性方面，国外有研究表明JAK2 V617F与BCR-ABL双阳性可能是CML耐药的潜在标志，对克隆分子深层次分析是进一步阐明该病发病机制的必要条件，JAK2抑制剂和TKI抑制剂联合可能对这部分患者是有效的，并可能作为这部分患者微小残留病的分子学监测指标，用来评估临床治疗效果和评估疾病进展^[31]。

综上，MPN患者BCR-ABL1融合基因与JAK2 V617F突变双阳性患者临床罕见，MPN双基因突变发生情况、发生机制以及临床特征和治疗方案尚未达成共识，甚至是相互矛盾的。我们大胆猜测MPN-CML-AL很可能是同一种疾病的不同发生发展阶段，其发病机制很可能为JAK2 V617F突变产生亚克隆逐渐发生BCR-ABL1基因融合，随着基因突变疾病发生、发展甚至转化为AL，其不同阶段可能存在不同的优势基因。MPN可能为白血病发生的最早期阶段，JAK2 V617F突变的MPN患者一旦形成BCR-ABL1融合基因，JAK2 V617F突变将受到抑制，成为弱势基因，不易被检测出，从而出现阴性检测结果。JAK2 V617F基因突变是否可以促进BCR-ABL基因融合的发生也未得出一致结论，需今后国内外多中心联合进行大样本研究，这不仅有助于解决双突变MPN患者规范化治疗问题，也有望打开MPN-CML-AL基因层面的关联，揭开其同一种疾病不同阶段的神秘面纱。以往认为两种基因突变为相互排斥关系，因此一旦检测出某一种基因突变确诊某一种疾病，治疗过程中极少会对另一种基因进行检测，因此在发生一种基因突变的患者治疗效果欠佳时，或者治疗过程中出现疾病进展时，可以考虑检测另一种基因的突变情况。目前两种基因突变均有对应的靶向治疗药物，如何将两种靶向药物在适当情况下以合适的剂量进行科学组合还需进一步研究。