探讨维奈克拉联合阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征（MDS）合并意义未明的单克隆球蛋白血症（MGUS）患者的效果。
回顾性分析深圳市第二人民医院2020年12月收治的1例MDS合并MGUS患者的临床资料，并进行文献复习。
患者完善骨髓细胞学、细胞遗传学、二代测序检测后，诊断为MDS合并MGUS，伴ASXL1、RUNX1、EZH2、STAG2突变及t（11；14）。给予2个疗程阿扎胞苷、1个疗程阿扎胞苷联合HAG方案治疗后患者无治疗反应，改用维奈克拉联合阿扎胞苷治疗1个疗程后，疗效评估为完全缓解。RUNX1、STAG2突变转阴，M蛋白下降50%以上。随访至2021年9月仍为完全缓解状态。
维奈克拉联合阿扎胞苷治疗MDS合并MGUS伴t（11；14）患者效果显著，且耐受性好。
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骨髓增生异常综合征（MDS）是一种无效造血导致血细胞减少，且克隆不稳定，有克隆演变为急性髓系白血病（AML）风险的疾病[1]。其中位诊断年龄为70岁，治疗目标是减少疾病相关症状，降低疾病进展及死亡的风险，从而提高生命质量和延长生存期[2]。意义未明的单克隆球蛋白血症（MGUS）的定义是血清非IgM型单克隆蛋白<30 g/L，克隆性骨髓浆细胞比例<10%，并且没有终末器官损伤。目前国外关于MDS合并MGUS的报道很少，国内也鲜有相关报道[3,4]。我们收治1例MDS合并MGUS患者，经2个疗程阿扎胞苷、1个疗程阿扎胞苷联合HAG方案治疗后，未获得治疗反应，改用维奈克拉联合阿扎胞苷治疗1个疗程后达完全缓解，现报道如下。
患者，男性，61岁，因全血细胞减少2个月、乏力10 d就诊。患者2个月前查血常规：白细胞计数2.31×109/L，血红蛋白109 g/L，血小板计数110×109/L。10 d前头晕、乏力加重，于2020年12月10日入我院。查体：贫血貌，全身皮肤无出血点，全身浅表淋巴结无肿大，胸骨无压痛，心、肺、腹无明显异常。既往史：青光眼，手术治疗后病情稳定。入院血常规：白细胞计数1.95×109/L，中性粒细胞计数0.74×109/L，血红蛋白86 g/L，血小板计数74×109/L。血生化：清蛋白45.5 g/L，球蛋白21.4 g/L，乳酸脱氢酶202 U/L，IgA 0.26 g/L，IgM 0.28 g/L，IgG 12.62 g/L，肌酐58.1 μmol/L，血清钙2.32 mmol/L，氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）150 ng/L，血β2-微球蛋白1.29 mg/L，尿β2-微球蛋白0.12 mg/L。血清免疫固定电泳：IgGλ阳性，M蛋白定量5.10 g/L；尿免疫固定电泳阴性，血尿游离轻链检测阴性。凝血功能、血清铁蛋白、叶酸、维生素B12、PNH克隆正常，24 h尿蛋白定量未见异常；Coomb's试验阴性。骨髓细胞学：骨髓增生明显活跃，原始粒细胞占0.02，粒系增生明显核左移，可见明显细胞发育异常，可见小巨核细胞；浆细胞占0.06，可见三核浆细胞。骨髓流式细胞术：异常髓系原始细胞及异常浆细胞分别占有核细胞3.06%及4.81%；异常髓系表型：强表达CD117，表达CD38、CD34、HLA-DR，部分表达CD13、CD33。异常浆细胞表型：强表达CD138、CD38，限制性表达cλ，部分表达CD56、CD27。染色体核型正常。
骨髓荧光原位杂交（FISH）（未分选）：5q-/-5，7q-/-7，17p-，20q-、+8均阴性。骨髓浆细胞分选后FISH：17p-（+），RB-1缺失（+），IGH/CCND1（+），1q21（+），FGFR3/IGH、MAF/IGH、MAFB/IGH未见异常。骨髓二代测序：ASXL1、RUNX1、EZH2、STAG2热点突变阳性。骨髓活组织检查：骨髓增生明显活跃，部分原始幼稚细胞散在分布于骨小梁间（ALIP），散在小巨核、微小巨核等发育异常形态；散在或小簇状增生浸润的浆细胞，异型性不明显，生长方式不弥漫成片。免疫组织化学：增生浆细胞CD38、CD138、MUM1、λ均阳性，CD56部分弱阳性，Cyclin D1少数阳性，κ阴性，bcl-2（+/-），网状纤维染色（MF-2）；病理诊断为MDS伴浆细胞克隆性增生病变。骨髓及腹壁脂肪刚果红染色阴性；全身X线片未见骨质破坏；腹部超声肝、脾不大；心脏超声室间隔厚度正常。综上诊断为MDS-MLD，国际预后评分系统（IPSS）评分0.5分，中危-1组；修订版IPSS（IPSS-R）评分3.5分，中危组；ASXL1、RUNX1、EZH2、STAG2突变，MGUS伴t（11；14），青光眼。
2020年12月22日、2021年1月31日分别予阿扎胞苷100 mg第1天至第7天；3月9日第3个疗程予阿扎胞苷+HAG方案：阿扎胞苷100 mg第1天至第7天，高杉尖三酯碱2 mg第1天至第7天，阿糖胞苷15 mg 1次/12 h第1天至第10天，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）300 μg第0天至白细胞计数>25.00×109/L停药。5月6日血常规：白细胞计数1.34×109/L，中性粒细胞计数0.34×109/L，血红蛋白62 g/L，血小板计数56×109/L；5月12日骨髓细胞学：骨髓增生活跃，三系发育异常，原始细胞0.04，异常浆细胞0.02。血清免疫固定电泳IgGλ阳性，M蛋白6.6 g/L。患者血细胞计数进行性下降，且输血依赖，尚未观察到治疗反应。5月9日予维奈克拉联合阿扎胞苷治疗：维奈克拉100 mg第1天，200 mg第2天，400 mg第3天至第15天，200 mg第16天至第28天；阿扎胞苷100 mg第1天至第9天，治疗第16天，患者发生粒细胞缺乏伴发热，予抗感染、G-CSF治疗，维奈克拉减量至200 mg后好转。7月7日血常规：白细胞计数2.91×109/L，中性粒细胞计数1.81×109/L，血红蛋白121 g/L，血小板计数180×109/L。6月30日骨髓细胞学：骨髓增生活跃，三系发育正常，未见原始细胞、浆细胞。骨髓流式细胞术未见异常浆细胞和异常原始细胞。RUNX1、STAG2突变转阴，ASXL1、EZH2突变仍为阳性。疗效评估为完全缓解。随访至2021年9月，患者仍在使用维奈克拉联合阿扎胞苷方案巩固治疗，持续完全缓解状态。
MDS的粗略统计发病率为（4~5）/10万[3,4]，而50岁以上人群MGUS发病率仅为3%[5]。因此，同时患这两种疾病的概率极低。但也有不同的观点，一项单中心、回顾性研究总结2000至2013年136例MDS患者，发现14例MGUS，约占10%[6]。MDS患者如缺乏常规性血清蛋白电泳检测，则有可能漏诊合并MGUS的患者。因此，MDS合并MGUS的实际发病率可能比现有报道更高。此外，也有研究表明MGUS患者发生MDS的风险更高，是健康人的2.4倍[7]。我们对目前报道的病例进行了汇总[3,4,6,8]，共收集到20例，其中男性占75%，世界卫生组织（WHO）分型以RCM、EB2、RARS和慢性粒单核细胞白血病最常见，5例转化为AML，M蛋白以IgGλ和IgGκ最常见，中位总生存期52个月。目前报道的病例大部分接受传统的治疗方案，包括输血、细胞因子等支持治疗，也有使用沙利度胺、地西他滨进行化疗者。如刘红娟等[3]报道的1例82岁MDS-EB1合并MGUS男性患者，予沙利度胺联合小剂量地西他滨治疗后，疗效评估为疾病稳定，未能达到完全缓解，诊断4个月后因身体状况差放弃治疗。综上，目前MDS合并MGUS病例少，真实发病率很难估计，治疗上也基本采用传统MDS治疗模式，与单纯MDS患者相比，其预后如何尚需要更多大宗临床研究探讨。
MDS合并MGUS病例少，而对它们共存机制进行探讨的研究则更少。我们更偏向认为两者共存可能是一种偶然事件。因为两种疾病发病机制不一样。MDS细胞具有克隆性，起源于MDS干细胞，在低中危MDS患者骨髓中已证明有一群稀少的Lin- CD34+ CD38- CD90+细胞具有干细胞功能，往往具有RUNX1、TP53、ASXL1和GATA-2等基因重现性突变，并与MDS发病相关，表明MDS发病机制与基因突变密切相关[9]，本例患者检测出ASXL1、RUNX1、EZH2、STAG2突变，这些都是MDS密切相关的突变基因。因此，我们认为这些突变来自患者MDS克隆的突变，而非MGUS克隆。目前认为生发中心后B细胞或浆细胞向MGUS和多发性骨髓瘤（MM）的恶性转化需要一个起始事件和多个次级遗传事件[10]。起始事件大致分为Ig易位或超二倍体。基因拷贝数变异、突变和表观遗传变化是表型进展的次级遗传事件。本例患者出现t（11；14）、1q21、Rb1缺失等遗传学事件，有可能是其发生MGUS的启动因素。MDS合并MGUS的机制目前仍不清楚，根据本例患者呈现出的遗传学特点，只能猜测这是一个偶发事件，但其可能存在共同的免疫监视缺陷问题，当机体出现遗传学改变时，无法及时修复突变带来的后果，增加了两者同时发生的风险。
有研究显示，当患者属于较低危组时，可选择阿扎胞苷单药治疗[11]。与支持治疗、传统化疗相比，阿扎胞苷显著改善了MDS患者预后，缓解率23%，有效率达60%，可显著延长高危MDS患者的总生存时间[12]。本例患者2个疗程阿扎胞苷、1个疗程阿扎胞苷联合HAG方案治疗后无治疗反应，且输血依赖加重，化疗耐受性越来越差。患者要求调整治疗方案。因老年患者无合适供者，故不考虑异基因造血干细胞移植，靶向药物是可行方案。维奈克拉联合阿扎胞苷被广泛用于一线不耐受强化疗的AML患者及复发难治AML患者，缓解率高达66.4%，而单用阿扎胞苷的缓解率仅有28.3%[13]。临床前研究表明，bcl-2在高危MDS细胞中过表达，bcl-2抑制剂可诱导MDS祖细胞凋亡[14]。虽然目前国内尚未推荐维奈克拉联合阿扎胞苷治疗MDS，但已有临床研究证实了其疗效。一项回顾性研究报道44例MDS患者维奈克拉联合阿扎胞苷治疗的结果，总缓解率高达59%（完全缓解率14%，骨髓缓解伴血液学改善率27%，骨髓缓解不伴血液学改善率18%）[14]。另一项研究显示[15]，20例MDS患者使用维奈克拉联合阿扎胞苷治疗后缓解率达75%，其中7例是去甲基化药物（HMA）治疗失败的患者。综上，相比单用阿扎胞苷，维奈克拉联合阿扎胞苷可提高MDS患者缓解率，改善预后。
t（11；14）是恶性浆细胞疾病最常见的遗传学异常，提示预后较差，其在MM中检出率约为20%[16]。一项通过FISH检测轻链型淀粉样变（AL）遗传学异常来区分患者预后的研究表明，t（11；14）在AL患者中检出率高达49%，这类患者对硼替佐米或免疫调节剂为基础的方案往往反应率低，生存期短[17]。有研究表明维奈克拉为基础的方案可部分克服t（11；14）。一项全球多中心回顾性队列研究发现[18]，37例复发难治AL患者均使用含维奈克拉的治疗方案，t（11；14）阳性组的反应率高于阴性组（78%比30%）。MM治疗有类似的结果，t（11；14）阳性组反应率高于全队列反应率[19]。MGUS作为MM和AL的前期状态，同样高表达t（11；14）[20]。此外，我们还联合阿扎胞苷对患者进行治疗，取得了很好的疗效，或许是阿扎胞苷和维奈克拉一样，同时对MDS、MGUS克隆均有抑制作用。还有研究认为，阿扎胞苷单药也可以降低MDS合并MGUS患者的M蛋白[21]。推测MDS合并MGUS可能是一个新的疾病类型，而维奈克拉联合阿扎胞苷治疗这类患者是强强联合的方式，取得良好效果，但仍需在临床中继续发现和验证。
总之，国内外尚未有相关指南推荐维奈克拉联合阿扎胞苷用于治疗MDS，也鲜见维奈克拉联合阿扎胞苷治疗MDS合并MGUS的案例报道。我们尝试使用该方案治疗MDS合并MGUS伴t（11；14）患者，取得了较好疗效，为临床提供一个新的治疗思路。
所有作者均声明不存在利益冲突
