肺腺癌转移相关转录本1（MALAT1）在多种肿瘤的发生过程中具有重要作用。近年来研究表明MALAT1在血液系统肿瘤中表达升高，且可以作为竞争性内源RNA从转录和转录后水平等多层面参与血液系统肿瘤的发生、发展及预后，因此，MALAT1有可能成为新型标志物，为血液系统肿瘤的诊断、治疗及预后评估提供有价值的依据。
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长链非编码RNA（lncRNA）是一类长度超过200个核苷酸且不能编码蛋白质的RNA分子。肺腺癌转移相关转录本1（MALAT1）是正常组织中表达最丰富的lncRNA之一[1]，在多种实体肿瘤中通过调节致癌转录因子影响细胞周期进程[2]、癌细胞迁移[3]和耐药[4]等发挥癌基因作用。近年研究发现MALAT1在血液系统肿瘤中表达升高，且可以作为竞争性内源RNA（ceRNA）从转录及转录后等多层面调控肿瘤细胞的增殖、凋亡和耐药等[1,5,6]。文章结合近年国内外相关文献，对MALAT1在白血病、多发性骨髓瘤（MM）和淋巴瘤等血液肿瘤中的最新进展进行综述，以全面了解MALAT1在血液系统肿瘤中的作用机制，为其诊断、治疗和预后评估提供新策略。
MALAT1于2003年由Ji等[7]在早期小细胞肺癌中首次发现，定位于染色体11q13，长度约为8.5 kb，主要位于核斑点区域，也被称为核富集转录本2（NEAT2）[1]，是第一个被证实与肺癌转移有关联的lncRNA。研究表明，MALAT1在乳腺癌、结直肠癌和肺腺癌等多种肿瘤中高表达，作为miR-26a/26b的ceRNA调控ST8SIA4促进乳腺癌细胞增殖、侵袭和迁移[8]；竞争性结合miR-508-5p调节RAB14促进结直肠癌进展[3]；靶向miR-200b上调E2F3和ZEB1导致肺腺癌细胞化疗耐药[4]。综上，MALAT1参与的ceRNA调控网络在多种肿瘤细胞的增殖、转移和耐药等过程发挥重要作用，提示MALAT1可能是一种用于肿瘤诊断和靶向治疗的新型标志物。
随着分子时代的到来，血液系统肿瘤的诊断、分期和治疗取得了进步，细胞遗传学分析和分子靶向药物的应用显著改善了血液系统肿瘤的预后。然而，血液系统肿瘤的治疗仍面临着复发、耐药等问题，进一步探索其分子机制迫在眉睫。近年有研究报道血液系统肿瘤中MALAT1表达升高，可竞争性与miRNA结合调节相关mRNA的表达影响肿瘤细胞增殖、凋亡和耐药等过程[9,10]，在血液系统肿瘤的发生、发展过程中扮演重要角色。
ALL是一种分化早期受阻的淋巴细胞在骨髓等造血器官内恶性增殖所致的血液系统肿瘤，是儿童最常见的恶性肿瘤。Pouyanrad等[11]研究发现MALAT1在儿童ALL患者中表达增高，且MALAT1的高表达与miR-335-3p的低表达相关，miR-335-3p降低会使ATP结合盒转运蛋白A3（ABCA3）表达增高促进化疗药物外流，导致儿童ALL多药耐药的产生。Song等[12]研究显示，MALAT1在ALL患者中高表达且与ALL患者较低的生存率相关，提示具有致癌作用。此外，研究还发现MALAT1可作为miR-205的ceRNA调节酪氨酸蛋白激酶7（PTK7）的表达进一步调控ALL细胞的增殖和凋亡。以上研究为ALL新治疗靶点的开发提供了依据。另外，近期有研究发现MALAT1的表达改变与慢性淋巴细胞白血病（CLL）的发生也有关联，CLL患者MALAT1水平较健康人显著升高，然而其与基于细胞遗传学改变的预后分型无关；MALAT1在CLL患者中的高表达或许反映其参与了肿瘤的发生过程[13]。关于MALAT1在CLL中的作用报道较少，有待深入研究。
有研究显示MALAT1作为ceRNA调节细胞增殖、凋亡和耐药等参与AML的进展。Sheng等[14]发现在AML患者中MALAT1表达上调，且MALAT1可作为miR-146a的ceRNA介导趋化因子受体4（CXCR4）的表达调控AML细胞的迁移、增殖和凋亡。Ji等[7]研究显示急性单核细胞白血病M5患者MALAT1表达显著增加，且高表达的MALAT1与预后不良密切相关。近年来，靶向治疗已成为处理AML化疗耐药性的一种理想策略[15]，MALAT1与AML对阿糖胞苷耐药研究取得了进展，靶向抑制MALAT1能够增强AML对化疗药物阿糖胞苷的敏感性。Hu等[16]研究发现敲低MALAT1可通过调控miR-96抑制AML细胞增殖，增强AML对阿糖胞苷的敏感性。有研究显示，MALAT1上调可以降低miR-328-3p的表达，而miR-328-3p降低会增加细胞周期蛋白D2（CCDN2，与癌症的耐药有关）表达，从而诱导AML对阿糖胞苷产生耐药[17]。以上研究证实了MALAT1与AML的预后评估、药物耐药密切相关，为靶向治疗AML，逆转阿糖胞苷耐药提供新的策略。
越来越多的研究表明MALAT1失调会导致癌细胞产生耐药。有研究发现，MALAT1可能通过调控p-糖蛋白表达、上皮-间质转化以及激活磷脂酰肌醇3激酶蛋白激酶B-雷帕霉素靶蛋白（PI3K-AKT-mTOR）信号通路促进口腔鳞状细胞癌（OSCC）细胞顺铂耐药[18]。同样，MALAT1失调在CML化疗耐药中也发挥作用。Wen等[19]报道MALAT1通过海绵作用于miR-328促进CML细胞增殖和伊马替尼耐药，为揭示MALAT1在CML耐药中的作用提供了新的认识。然而，近期有研究发现MALAT1与CML患者总生存期呈正相关，预测MALAT1在CML患者中可能是一种肿瘤抑制因子[20]。因此，MALAT1在CML中是促癌还是抑癌作用尚存在争议，仍需要进一步研究来探索MALAT1的生物学功能。
MM是一种血液系统肿瘤，其主要特征是骨髓中的浆细胞异常增殖，产生大量的单克隆免疫球蛋白。MM常见于老年人，且发病率和死亡率相对较高。Liu等[21]研究发现MALAT1可以与miR-188-5p竞争性结合在体外和体内调控MM细胞的增殖和凋亡。MALAT1还通过调节miR-1271-5p/SOX13轴促进MM的发生、侵袭和糖酵解过程[5]。Sun等[22]MALAT1在MM细胞黏附中也发挥作用，敲低MALAT1可激活Hippo-YAP信号通路上调miR-181a-5p，从而抑制MM细胞增殖和黏附。以上研究表明MALAT1参与MM的增殖、凋亡和黏附等过程。有研究显示，通过LNA GapmeR反义寡核苷酸（ASO）敲低MALAT1可抑制蛋白酶体亚单位基因表达并产生抗MM活性，并首次证明了一种独特有效的以MALAT1为靶点的LNA-gapmeR ASO作为治疗MM的新方法，为临床治疗MM提供新思路[23]。Hu等[24]研究证实MALAT1在MMDNA修复和细胞凋亡中发挥重要作用。他们还利用新型的单壁碳纳米管（SWCNT）与抗MALAT1寡核苷酸偶联，成功敲低了MM细胞株和异种移植小鼠模型中的MALAT1 RNA，并且观察到显著的治疗效果。另外，Handa等[25]发现硼替佐米和多柔比星显著上调MALAT1，且MALAT1在髓外多发性骨髓瘤（EMM）中的表达高于相应的髓内骨髓瘤细胞；而MALAT1作为一种应激反应基因在化疗后上调，这可以将化疗与EMM的形成联系起来，表明MALAT1在髓外扩散和化疗耐药中发挥重要作用。综上，MALAT1很有可能是MM重要的治疗和诊断靶点，这为MM的分子治疗奠定坚实的理论基础。
近年研究发现MALAT1在淋巴瘤中有致癌作用，Wang等[26]首次发现MALAT1在套细胞淋巴瘤（MCL）组织中高表达，其高表达与高危人群和化疗后总生存率降低有关。敲低MALAT1会抑制MCL细胞增殖，促进其凋亡。有研究表明MALAT1在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）组织中高表达，敲低MALAT1可显著抑制DLBCL细胞增殖和耐药[27]；且MALAT1可以靶向miR-34a调控DLBCL细胞增殖和凋亡[28]。Li等[29]发现MALAT1沉默可导致多柔比星耐药的Farage和Daud细胞（DLBCL）增殖和侵袭能力下降，Lc3-Ⅱ/Lc3-Ⅰ蛋白表达增加，而p62蛋白表达降低，DLBCL细胞凋亡增加，从而抑制肿瘤生长。随着研究的进一步深入，Wang等[30]首次发现MALAT1通过竞争性结合miR-195调节细胞程序性死亡受体配体1（PD-L1）表达来进一步调控DLBCL的增殖、凋亡、迁移和免疫逃逸能力。合理的治疗方法结合MALAT1/miR-195/PD-L1轴的调节可能有助于提高DLBCL免疫治疗的效果。在蕈样肉芽肿（MF）患者皮肤组织中MALAT1表达上调，且C-C基序趋化因子配体21（CCL21）介导MF Myla细胞的迁移依赖于哺乳动物mTOR的激活和MALAT1的表达，故MALAT1或mTOR可能成为治疗MF的潜在靶点[31]。Qian等[32]在研究中发现MALAT1在原发性胃肠道DLBCL（PGI-DLBCL）组织中的表达高于癌旁组织，且MALAT1表达升高与PGI-DLBCL患者的总生存期低和无进展生存期相关，提示MALAT1表达上调是PGI-DLBCL预后不良的因素。以上研究结果表明MALAT1将会成为淋巴瘤患者的新型预后生物标志物和理想的治疗靶点，有望为淋巴瘤的早期诊断、临床治疗以及预后评估提供重要的参考。
近年来，lncRNA成为研究热点，其异常表达被认为与肿瘤的发生、发展和转移有关。而MALAT1作为lncRNA家族的一员，其在血液系统肿瘤中的作用机制逐渐被人们发现，MALAT1在白血病、MM和淋巴瘤等血液系统肿瘤中表达升高，且其作为ceRNA介导的调控网络与细胞增殖、凋亡和耐药等生物学过程相关，抑制MALAT1表达可以为血液系统肿瘤靶向治疗提供一个新思路，未来有希望成为临床治疗血液系统肿瘤的重要手段，但其参与血液系统肿瘤具体调控信号通路和耐药机制尚未完全阐明，因此需要对MALAT1与血液系统肿瘤临床诊断、治疗及预后的关系进行更加深入和全面的研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
