1956年Bisel^[15]提出AL血液形态学完全缓解（HCR）的概念后，AL疗效评估进入了一个新阶段；诱导治疗后获得HCR的患者生存率显著高于未获得HCR的患者，后续研究发现获得HCR是AL患者长期生存的必由之路。然而用HCR评估疗效存在不足：光学显微镜仅能观察200~400个骨髓有核细胞，不同形态学专家观察结果的不一致性较大；形态学观察不能很好区分正常原始细胞和白血病原始细胞；不同穿刺部位白血病原始细胞分布存在差异。Hagenbeek和Martens^[9]提出AL治疗后MRD的概念。

对于AL患者而言，MRD是指初诊或难治、复发状态的患者经化疗、靶向治疗、嵌合抗原受体T细胞和（或）造血干细胞移植（HSCT）等治疗获得HCR后，用骨髓和（或）外周血标本检测到的（光学显微镜检测原始细胞<5%）体内残存的少量白血病细胞（这里称为"传统的MRD概念"）^[3]。健康成年人骨髓有核细胞数为10×10⁹/kg~13×10⁹/kg；体质量为70 kg患者的骨髓有核细胞数0.7×10¹²~0.9×10¹²，如果以血液形态学的5%为阈值，那么初诊AL患者体内的白血病细胞约为1×10¹²，AL患者获得HCR时，体内还剩余约1×10¹⁰的白血病细胞。现有的多参数流式细胞术（MFC）、实时定量聚合酶链反应（RQ-PCR）和二代测序（NGS）等手段检测骨髓及外周血MRD的灵敏度为1×10^-2~1×10^-6。

在临床实际工作中，60%~90%的初诊AL患者接受诱导治疗后可以获得HCR^[1,2]。关于不能获得HCR患者的MRD评估，有部分学者指出英文的"minimal residual disease"，即"传统的MRD概念"仅包含了治疗后获得HCR的AL患者；对于治疗后未获HCR的AL患者如何定义MRD，有学者提出"measurable residual disease"一词，该名词是指初诊或难治、复发状态的AL患者接受治疗后，无论是否获得HCR，体内仍残存的白血病细胞。越来越多的学者认为尽管缩写都是MRD，但"measurable residual disease"所代表的"MRD"并非"minimal residual disease"所代表的"MRD"，二者的内涵是有区别的（图2）。

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图2

急性白血病MRD概念的不同理解

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注：MRD为微小残留病；MFC为多参数流式细胞术；RQ-PCR为实时定量聚合酶链反应；NGS为二代测序；CR为完全缓解；R/R AL为复发难治急性白血病；初诊急性白血病患者体内白血病细胞为1×10¹²，诱导治疗获得形态学CR后，体内残存的白血病细胞为1×10¹⁰；灰色区域为现有实验室手段可以检测到的残留病细胞（灵敏度为1×10^-2~1×10^-6），可将获得形态学CR的患者分为MRD阳性和MRD阴性的形态学缓解；"minimal residual disease"指经过诱导治疗获得形态学CR后患者体内残留的白血病细胞；"measurable residual disease"指经过诱导治疗无论是否获得形态学CR，患者体内残留的白血病细胞

图2

急性白血病MRD概念的不同理解

国内外多数文献通过确定的阈值将MRD分为阳性和阴性两种状态，然而由于灵敏度所限，文献中描述的MRD阴性可以是经过治疗后患者体内存在白血病细胞但现有技术手段检测不到，也可以是患者体内已不存在白血病细胞^[16]。因此部分学者提出将MRD阳性和阴性分别称为"detectable MRD（可检测到的MRD）"和"undetectable MRD（未检测到的MRD）"。然而，"detectable"和"undetectable"两个名词中"undetectable"的提出仍没有解决MRD阴性引起的歧义问题。

AL患者在初诊或治疗过程中均可出现髓外病变，髓外病变可以累及睾丸、中枢神经系统及软组织等多个部位。对于合并髓外病变的AL患者而言，如何评估髓外病变治疗后的缓解状态？如何评估髓外病变治疗后的MRD？目前国内外学者仍缺乏统一的认识。以中枢神经系统白血病（CNSL）为例，CNSL的诊断目前仍以形态学上在脑脊液中发现白血病细胞为"金标准"，MFC虽然能更灵敏、更特异地检查脑脊液中的白血病细胞，但CNSL治疗后的MRD如何定义、如何利用MFC或RQ-PCR等进行评估仍是亟待解决的临床问题^[6,7,16]。

对于非中枢神经系统的白血病髓外病变（non-CNS EMD），部分研究发现¹⁸F-FDG PET-CT可用于non-CNS EMD的MRD评估^[14]。然而目前关于non-CNS EMD的MRD概念仍不明晰，尤其是non-CNS EMD组织中的白血病细胞低于多少就被定义为MRD仍需深入探究。此外，就AL而言，传统MRD概念与髓外病变MRD的区别与联系，包括传统概念上的MRD和髓外病变MRD单独或同时阳性或阴性的临床意义也尚未明确。

迄今为止，国内外学者已将MRD检测用于慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤（MM）等多种血液肿瘤的复发预测及个体化治疗^{[6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21]}。以MM为例，国内外相关指南或共识均提出应采用多种方法进行MRD的评估，2016年国际骨髓瘤工作组（IMWG）关于MM患者MRD和疗效标准的共识中指出，骨髓MRD检测可采用二代MFC、RQ-PCR及NGS等技术，髓外病变的检测可考虑用PET-CT和磁共振成像（MRI）技术^[19]。

中国MM诊治指南（2022年修订）采用IMWG的MRD评估标准，即持续MRD阴性、二代流式细胞术（NGF）MRD阴性、NGS MRD阴性及原有影像学阳性的MRD阴性^[20]。其中原有影像学阳性的MRD阴性定义为：MM患者的髓外病变治疗后NGF或NGS检测MRD阴性，并且PET-CT显示原有高代谢病灶均消失，或病灶标准摄取值（SUV）低于纵隔血池，或低于周围正常组织的SUV^[20]。目前的国内外共识中尚未就MRI评估MM患者的MRD阴性给予明确定义。

实体肿瘤患者的完全缓解是指经过化疗、靶向治疗、放疗、手术或上述手段联合治疗后，患者的肿瘤负荷降低>99%（即>2~3log10）。我们假设1例患者有5个部位的转移病灶，平均每个部位2 cm³，完全缓解意味着肿瘤负荷从10¹⁰降低到<10⁸，<10⁸的肿瘤细胞就是MRD^[7]。并非所有MRD阳性患者都会复发，因此，Luskin等^[7]将实体肿瘤患者的MRD分为残留的可导致复发的肿瘤细胞（M-REC）、残留的不能导致复发的肿瘤细胞（MN-REC）、残留的祖细胞（MRP）、残留核酸（MRNA）及残留代谢物（MRM）（表1）。然而，上述MRD分类概念中MN-REC、MRP、MRNA和MRM的临床价值以及这些概念是否适用于血液肿瘤值得深入探讨。

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表1

恶性肿瘤微小残留病的分类^[7]

表1

恶性肿瘤微小残留病的分类^[7]

分类	释义
M-REC	残留的肿瘤细胞发生完全恶性转化、能够增殖导致疾病复发，这些细胞从遗传学和功能学特性上与肿瘤细胞完全一致
MN-REC	残留的肿瘤细胞不具备增殖导致疾病复发的能力，这些细胞已发生了不可逆的分化；也可能受到化疗、放疗或其他治疗破坏；或可能由于不适宜的肿瘤微环境使这些细胞失去了驱动复发的能力
MRP	与MN-REC不同，残留的细胞混杂在肿瘤细胞群体中，这些细胞并未发生完全的恶性转化，细胞中存在分子或遗传学异常；如急性白血病患者获得缓解后存在的克隆造血，多种类型癌症治疗后肿瘤局部存在的发育不良细胞
MRNA	检测到残留的核酸，提示并不能证实存在M-REC、MN-REC和（或）MRP，被检测到的核酸可能来自病理组织、血液、骨髓、粪便或脑脊液。MRNA阳性可能提示MRP持续存在，也可能代表来自坏死肿瘤细胞的核酸
MRM	代谢物与MRNA一样，包括肿瘤代谢物（如2-羟基戊二酸）以及肿瘤或肿瘤前体细胞产生的代谢产物成分或浓度出现异常

注：M-REC为残留的可导致复发的肿瘤细胞；MN-REC为残留的不能导致复发的肿瘤细胞；MRP为残留的祖细胞；MRNA为残留核酸；MRM为残留代谢物

无论是AL还是其他恶性肿瘤，MRD指导的抢先治疗都是利弊相随的，权衡利弊才能使患者最大限度获益。抢先治疗的"益处"包括：MRD阶段的恶性肿瘤细胞缺乏克隆异质性及使恶性肿瘤细胞对化疗产生保护性的微环境；MRD阶段的患者往往体能状态较好；MRD阶段治疗可针对肿瘤干细胞^[7,11]。抢先治疗的"弊端"包括：过度治疗导致的费用和不良反应增加；MRD假阳性结果导致的错误治疗；多次MRD标本获取对患者的影响等。由此可见，MRD概念的提出及临床应用在很大程度上改善了AL及其他恶性肿瘤患者的预后，但针对MRD的抢先治疗并非尽善尽美。

MRD概念的提出和指导临床诊疗与细胞生物学技术、分子生物学技术等的不断进步密不可分。如单细胞测序技术使我们能更准确地描述白血病细胞的克隆演变规律，为揭示不同克隆的预后价值提供了可能^[12]。如果仅考虑骨髓和血液的MRD（即传统意义上的MRD），那么MFC、RQ-PCR及NGS等技术基本上可以解决其检测问题^[7,8,10]。然而对于合并髓外病变的患者，PET-CT和MRI显示出了独特优势^[14,21]。因此，MRD检测技术的进步和完善不仅可使我们更好地预测复发、指导临床治疗，而且促进了MRD概念的外延及不断完善。