核输出蛋白1（XPO1）是人体关键的核输出蛋白，也是血液肿瘤治疗的有效靶点。塞利尼索作为首个XPO1抑制剂，已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于复发难治多发性骨髓瘤（MM）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗。国内外多项临床研究结果显示，塞利尼索单药或联合用药疗效好且安全性可控。在我国，塞利尼索于2021年12月14日获批复发难治MM的适应证，为临床医师带来新的治疗选择。专家组成员经过充分讨论，并汇总国内外权威指南和文献，制定了塞利尼索在血液系统疾病中的临床应用指导原则，旨在为我国临床医师用药提供参考。
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核输出蛋白1（XPO1）也被称为染色体区域稳定蛋白1（CRM1），是主要肿瘤抑制蛋白（TSP）、生长调节蛋白（GRP）的唯一核输出受体，也是当前研究最广泛、最关键的核输出蛋白[1,2]。自1997年发现首个XPO1抑制剂以来，对于XPO1靶点的研究已历经数十年的探索。研究早期研发了多种XPO1抑制剂，均因不可逆结合、活性低等导致不良反应大而未能进入临床[3]。后续计算机模拟研发了一系列高选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），如KPT-330（塞利尼索）、KPT-335（verdinexor）、KPT-8602（eltanexor）等，SINE化合物与XPO1为缓慢、可逆结合，这类药物具备较好的药代动力学参数、口服生物利用度高且不良反应轻[4,5]。目前，美国食品药品管理局（FDA）已经批准了塞利尼索在复发难治多发性骨髓瘤（MM）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的适应证。在我国，国家药品监督管理局（NMPA）于2021年12月14日批准塞利尼索与地塞米松联用治疗复发难治MM。在国内已有数千例血液肿瘤患者在临床试验阶段和上市之初使用塞利尼索，为临床经验的积累做出了贡献。但目前国内塞利尼索仍处于上市早期阶段，临床实践经验尚少，临床医生在临床实践中对塞利尼索的规范使用和不良事件管理水平仍需要进一步提高。共识专家组成员根据塞利尼索在国内临床应用现状及国内外权威指南推荐和已发表的国内外高等级循证医学证据，讨论并制定了以下关于塞利尼索在血液肿瘤领域的临床应用指导原则。
塞利尼索原料药化学名称为（2Z）-3-{3-[3，5-二（三氟甲基）苯基]-1H-1，2，4-三唑-1-基}-N′-（吡嗪-2-基）丙-2-烯酰肼，分子式为C17H11F6N7O，分子量为443.31 g/mol[6]。塞利尼索规格为20 mg，剂型为片剂，口服给药。
塞利尼索选择性作用于XPO1靶点，与其在第528位半胱氨酸（Cys528）处形成共价、缓慢可逆的结合物，抑制含有NES（亮氨酸）序列的货物蛋白的核输出，纠正肿瘤细胞中货物蛋白的异常定位，使其发挥正常的功能和活性[5]。塞利尼索抑制的货物蛋白包括：TSP，如p53、FOXO3a、IκB、pRb、p73、p21、p27等；与eIF4E结合的致癌蛋白mRNA，如c-myc、cyclin D、bcl-2、bcl-6、MDM2等[5]。塞利尼索核心作用机制：通过上调细胞核内肿瘤抑制蛋白水平，使其发挥抗肿瘤活性；通过抑制肿瘤蛋白mRNA的翻译，下调细胞质内致癌蛋白的水平，诱导肿瘤细胞凋亡；通过促进糖皮质激素受体（GR）的表达，并增强其转录活性来共同抑制肿瘤的发生与发展。除此之外，多项研究表明塞利尼索与多种药物联合可发挥协同增效的作用，如化疗[7,8,9]、蛋白酶体抑制剂[10]、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂[11]、bcl-2抑制剂[12]、免疫检查点抑制剂等[13,14]。
塞利尼索口服给药后达峰浓度时间（tmax）为2~4 h[6]。Garzon等[15]研究显示，XPO1 mRNA诱导峰值出现在塞利尼索首次给药后4~8 h，且其水平升高持续24~48 h。这意味着塞利尼索在实现靶点占有后能缓慢持续抑制XPO1达48 h。此外，临床前数据显示塞利尼索在大鼠和猴子中检测的血脑屏障透过率为60%~80%[16]。Jiménez等[17]研究显示塞利尼索显著抑制原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）小鼠肿瘤生长并延长其存活。
塞利尼索主要通过肝脏代谢，肝胆消除，消除半衰期为6~8 h，轻度肝损害对塞利尼索药代动力学的影响不具有临床意义，汇总的Ⅰ~Ⅱ期研究的群体药代动力学显示，在13例中重度肝损害患者中未观察到塞利尼索的药代动力学发生显著变化。肾脏并不是主要的消除途径，对于肾功能不全的患者无需调整剂量。塞利尼索主要通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）、多种UDP-葡糖苷酸转移酶（UGT）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）代谢。群体药代动力学数据评价了联合用药对塞利尼索暴露量的影响，发现CYP3A4弱、中和强效抑制剂，CYP3A4诱导剂，CYP2D6抑制剂，CYP2C8抑制剂，质子泵抑制剂（PPI），H2受体阻滞剂和地塞米松的联合使用并不影响塞利尼索的药代动力学数据[6]。截至2022年12月，在3 200多例塞利尼索单独或联合治疗的患者中，尚鲜见有临床意义的药物相互作用的报告。因此，与上述药物联合使用并不会影响塞利尼索的暴露量，无需调整剂量。
临床研究数据显示，塞利尼索单药、联合方案在MM、淋巴瘤、急性髓系白血病（AML）等血液肿瘤中显示出较好的疗效和耐受性，提高了患者的缓解率，延长了生存，降低了疾病进展和死亡风险。
塞利尼索关键注册临床研究包括Ⅱ期STORM、MARCH研究和Ⅲ期BOSTON研究（表1）[18,19,20,21,22,23,24,25,26,27]。基于研究结果，美国FDA批准塞利尼索联合地塞米松（Xd）用于复发难治MM患者的治疗，以及塞利尼索联合硼替佐米和地塞米松（XVd）用于治疗既往接受过至少1种治疗的MM患者。此外，STOMP研究以塞利尼索为基础联合抗骨髓瘤药物（XVD、XDd、XPd、XKd方案等），旨在探索各方案的临床试验Ⅱ期推荐剂量（RP2D）及疗效和安全性（表1）[28,29,30,31]。基于此，塞利尼索联合方案被国内外指南推荐用于复发难治MM，且于2021年12月14日在我国被获批准应用于复发难治MM的治疗。根据塞利尼索研究中的各个亚组数据分析，合并高危细胞遗传学因素、首次复发、来那度胺难治、肾功能不全、老年等因素的MM患者具有较好的临床获益。
塞利尼索单药或联合方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究数据
塞利尼索单药或联合方案治疗多发性骨髓瘤的临床研究数据
| 方案 | 研究名称 | 试验分期 | 患者例数 | 纳入标准 | 中位治疗线数 | 剂量/RP2D |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Xd | STORM[18] | Ⅱb期、单臂 | 123 | 五药暴露、三药难治 | 7线 | X 80 mg+dex 20 mg，BIW |
| Xd | MARCH[20] | Ⅱ期、单臂 | 82 | IMiD和PI难治以及末线难治MM | 5线 | X 80 mg+dex 20 mg，BIW |
| XVd | BOSTON[22] | Ⅲ期、随机对照 | 402（XVd 195例，Vd 207例） | 既往接受过1~3线治疗 | 2线 | X 100 mg QW+V1.3 mg/m2+dex 40 mg QW |
| XDd[28] | STOMP | Ⅰb~Ⅱ期，多臂 | 34 | 对PI和IMid双耐药 | 3线 | RP2D：X 100 mg QW+D 16 mg/kg+dex 40 mg QW |
| XPd[29] | 60 | 既往接受过来那度胺和PI治疗 | 3线 | RP2D：X 60 mg QW +POM 4 mg QD，第1天至第21天）+dex 40 mg QW | ||
| XKd[30] | 32 | 既往接受过硼替佐米治疗 | 4线 | RP2D：X 80 mg QW+K 56 mg/m2 + dex 40 mg QW | ||
| XRd[31] | 32（初治8，复发24） | NDMM：初治患者；RRMM：既往接受过≥1线患者 | 0线（初治）；2线（复发） | RP2D：X 60 mg QW +R 25 mg QD，第1天至第21天+dex 40 mg QW |
| 方案 | 整体疗效 | 亚组数据（ORR） | 常见≥3级不良反应 |
|---|---|---|---|
| Xd | 总体ORR：26%；中位PFS时间：3.7个月；中位OS时间：8.6个月 | 五药难治：25.3%；髓外[19]：18.5% | 血小板减少（58%）、中性粒细胞减少（21%）、乏力（25%）、恶心（10%） |
| Xd | ORR：29.3%；中位PFS时间：3.7个月；中位OS时间：13.2个月 | 三药难治：25%；嵌合抗原受体T细胞治疗后复发[21]：50% | 血小板减少（51%）、中性粒细胞减少（40%）、乏力（2.4%）、恶心（7%） |
| XVd | ORR：76.4%比62.3%（P＝0.001 2）；中位PFS时间：13.9个月比9.46个月（P＝0.007 5）；中位OS时间：未达到比25个月 | 首次复发[23]：80.8%比65.7%（P＝0.008）；高危[24]：78.6%比57.7%（P＝0.004）；老年[25]：76.1%比64.4%（P＝0.024）；肾功能不全[26]：79.2%比56.7%（P＝0.011）；来那度胺难治[27]：67.9%比47%（P＝0.016） | 血小板减少（40%比18%）、中性粒细胞减少（8.7%比3.4%）、乏力（13.3%比1%）、恶心（7.7%比0%）、周围神经病变（4.6%比8.8%） |
| XDd[28] | ORR 69%；中位PFS时间12.5个月 | D未暴露：73%；来那度胺/PI耐药：69% | 血小板减少（47%）、中性粒细胞减少（26.5%）、恶心（8.8%）、呕吐（2.9%）、乏力（17.6%） |
| XPd[29] | ORR：整体50%，RP2D 65%；中位PFS时间：整体12.2个月，RP2D未达到 | 抗CD38单抗治疗失败（23例）：57.1% | 血小板减少（31.7%）、中性粒细胞减少（54%）、恶心（1.6%）、呕吐（21.6%）、乏力（9.5%） |
| XKd[30] | ORR：78%；中位PFS时间：15个月 | PI、IMiD和抗CD38难治（12例）：66.7%；高危：82.4% | 血小板减少（47%）、贫血（19%）、恶心（6%）、乏力（9%） |
| XRd[31] | 来那度胺未暴露复发：ORR 91.7%；NDMM：100% | - | 血小板减少（63%）、恶心（4%）、乏力（17%） |
注：MM为多发性骨髓瘤；NDMM为新诊断多发性骨髓瘤；RRMM为复发难治多发性骨髓瘤；IMiD为免疫调节剂；PI为蛋白酶体抑制剂；RP2D为临床试验Ⅱ期推荐剂量；X为塞利尼索；dex为地塞米松；V为硼替佐米；D为达雷妥尤单抗；POM为泊马度胺；K为卡非佐米；R为来那度胺；ORR为客观缓解率；PFS为无进展生存；OS为总生存；BIW为每周2次；QW为每周1次；QD为每天1次；-为无此项
塞利尼索在DLBCL领域开展的关键注册临床研究包括Ⅱ期的SADAL、SEARCH研究和Ⅲ期XPOT-030研究。SADAL研究为一项多中心、单臂Ⅱb期临床研究，127例患者纳入疗效和安全性分析，其中72%为末线治疗的难治患者，接受塞利尼索单药60 mg每周2次治疗，研究结果客观缓解率（ORR）为28%，生发中心B细胞（GCB）亚型患者ORR达34%，既往接受过自体造血干细胞移植（ASCT）治疗的患者，ORR达42.5%。获得部分缓解（PR）/完全缓解（CR）患者有更长的反应持续时间，获CR患者缓解持续时间（DOR）达23个月[32]。基于SADAL的研究结果，美国FDA批准塞利尼索应用于至少接受2线系统性治疗后的复发或难治DLBCL（非特指型）成年患者，其中包括由滤泡淋巴瘤转化的DLBCL。
法国淋巴瘤学术研究组织进行了一项Ⅰb期、开放、多中心的临床研究，旨在评估塞利尼索与R-GDP联合治疗复发难治B细胞淋巴瘤的疗效和安全性（SELINDA研究），共纳入32例患者，RP2D为40 mg，1次/周，18例患者ORR达67%，研究共纳入15例DLBCL患者，ORR达60%[33]。基于较好的研究结果，研究者又开展了一项国际多中心、随机对照的关键Ⅱ~Ⅲ期研究，对比R-GDP+塞利尼索与R-GDP+安慰剂（XPORT-DLBCL-030）在复发难治DLBCL中的安全性和有效性，目前正在入组阶段[34]。
Seymour等[35]在研究中发现塞利尼索可显著增强非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞表面CD20的表达，同时发现塞利尼索与CHOP方案联合，具有显著协同作用。基于此开展了一项开放的Ⅰ期研究探索塞利尼索联合R-CHOP一线治疗NHL的疗效和安全性。塞利尼索RP2D为60 mg，1次/周，治疗后获得了较高的缓解率（ORR为100%，CR率为90%）。此外，多项临床前及临床数据显示，塞利尼索与化疗药物、BTK抑制剂和程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）抑制剂等均有协同增效作用[7,8,9,11,13,14]，因此可与多种方案联合为患者带来临床获益。SADAL研究显示塞利尼索可较快降低肿瘤负荷，尤其是GCB亚型DLBCL获益明显。基于目前的研究数据，塞利尼索对于EB病毒阳性、中枢神经系统淋巴瘤、TP53突变、双/三打击淋巴瘤等也表现出一定的临床疗效[32,36]。此外，国内外目前正在进行以塞利尼索为基础联合化疗或无化疗方案的探索。
AML患者目前的治疗选择有限，病死率高，仍需要更有效的、耐受性更好的治疗方案。塞利尼索的临床前研究显示，特异性抗白血病活性且具有与化疗药物、去甲基化药物、bcl-2抑制剂、FLT3抑制剂等协同增效及克服耐药的作用[7,15]。基于临床前的研究数据，开展了一系列塞利尼索联合方案安全性和有效性的探索，包括塞利尼索联合化疗，结果显示，塞利尼索联合方案取得了令人鼓舞的疗效并且安全性可控，联合IA方案的研究中有35.7%的患者可顺利桥接移植（表2）[15,37,38,39,40,41]。此外还探索了塞利尼索联合CLAG、FLAG-IDA、HMA（地西他滨）及FLT3抑制剂等。塞利尼索能为伴NPM1、FLT3、TP53、SF3B1基因突变的AML患者带来临床获益[42]。塞利尼索（60 mg，1次/周）用于中高危AML患者异基因移植后的维持治疗也进行了探索，中位无进展生存（PFS）时间达775 d。塞利尼索在AML领域中仍需更多的探索，如移植前后的应用、最佳联合方案及剂量等。
塞利尼索单药或联合方案治疗急性髓系白血病的临床研究数据
塞利尼索单药或联合方案治疗急性髓系白血病的临床研究数据
| 研究分类 | 研究分期 | 治疗方案 | 例数 | 患者群 | 临床试验Ⅱ期推荐剂量 | 疗效 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 单药研究 | Ⅰ期 | X[15] | 95 | RR AML/老年ND AML | 60 mg BIW，4周/疗程 | ORR：14%，CR/CRi率：9% |
| 联合化疗 | Ⅱ期 | X+DA[37] | 28 | 老年ND AML | 诱导+巩固：60 mg BIW，2周停1周；维持：60 mg QW，2周停1周 | CR/CRi率：86%比43%；CR者MRD阴性率：81%比NA；中位OS时间：839 d比265 d |
| Ⅱ期 | X+IA[38] | 20 | RR AML | 60 mg BIW，3周停1周 | CR/CRi率：47.5%；中位RFS时间：17.7个月；移植率：35.7% | |
| Ⅰ期 | X+FA[39] | 17 | 儿童RR急性白血病 | MTD 55 mg/m2，第1、3、8、10、22、24天 | CR/CRi率：47% | |
| Ⅰ期 | X+MA[40] | 20 | ND AML或RR AML | 诱导+巩固：80 mg BIW，2周停2周；维持：60 mg QW，2周停2周 | RR AML CR/CRi率：38%；ND AML CR/CRi率：83% | |
| 单药维持 | Ⅰ期 | X维持[41] | 12 | 中高危AML异基因移植后 | 60 mg QW，4周为1个疗程 | 中位PFS时间：775 d |
注：X为塞利尼索；D为柔红霉素；A为阿糖胞苷；I为去甲氧柔红霉素；F为氟达拉滨；M为米托蒽醌；RR AML为复发难治性急性髓系白血病；ND AML为新诊断急性髓系白血病；BIW为每周2次；QW为每周1次；MTD为最大耐受剂量；ORR为客观缓解率；CR为完全缓解；CRi为血小板计数未完全恢复的完全缓解；MRD为微小残留病；NA为不适用；PFS为无进展生存；OS为总生存；RFS为无复发生存
一项塞利尼索联合DICE方案的Ⅰ期剂量递增研究[43]，共纳入11例患者，该联合方案诱导患者获得深度缓解（ORR达92%，CR率达82%），1年OS率达66.7%。在中国人群中开展的一项多中心、开放性Ⅰb期研究由中山大学肿瘤防治中心黄慧强教授牵头。至2021年6月，研究共纳入24例复发难治PTCL/NKTL患者接受塞利尼索40 mg，1次/周，联合GemOx方案治疗[44]。84.7%为Ⅲ~Ⅳ期患者、96.2%患者末线难治且57.7%的患者暴露过吉西他滨。整体ORR达46.2%，CR率为26.9%。对于非特指型PTCL患者，ORR为53.8%，CR率为30.8%，结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）患者的ORR为57.1%，CR率为28.6%。该研究第一阶段研究结果达到预期，计划扩大样本量继续探索，研究计划再增加一个试验臂，探索塞利尼索40 mg，1次/周，联合PD-1抑制剂在NKTL/PTCL患者中的安全和有效性。
一项塞利尼索单药治疗经HMA治疗复发MDS患者的单臂Ⅱ期研究共纳入25例患者[45]，接受塞利尼索口服60 mg，2次/周。共23例患者可评估疗效，ORR为26%，中位OS时间达8.7个月，1年OS率为30%，且起效时间快（中位达最佳反应时间为24.5 d）。主要的≥3级治疗期间的不良事件（TEAE）为血小板减少（40%）和贫血（35%）。
一项单中心、开放性、单臂、Ⅱ期临床研究探索塞利尼索在JAK1/2耐药或复发MF患者中的疗效和安全性[46]。纳入12例患者，9例达到24周疗效评估时间，脾脏体积缩小≥25%和≥35%的患者分别为4例（44%）和3例（33%）。此外，一项纳入新诊断MF患者的研究[47]，探索塞利尼索40~60 mg，1次/周联合芦可替尼（15/20 mg，2次/d）的疗效和安全性，截至2022年5月，共纳入15例患者。8例患者达到12周疗效评估时间，75%患者达到脾脏体积缩小≥35%。研究期间无剂量限制性不良反应出现，塞利尼索60 mg，1次/周，联合标准剂量芦可替尼耐受性良好。
目前，塞利尼索在美国、欧盟、英国、韩国、澳大利亚、加拿大、新加坡等多个国家和地区相继获批了MM和（或）淋巴瘤的适应证，在我国，塞利尼索已获批复发难治MM的适应证。塞利尼索单药或联合方案已写入国内外指南的推荐（表3）[48,49,50,51,52,53,54,55]。
塞利尼索联合方案指南推荐
塞利尼索联合方案指南推荐
| 骨髓瘤 | 2022V5 NCCN指南[48] | 前线复发（1~3线）RRMM治疗推荐：XVd、XDd、XPd、XKd；多线复发（>3线）RRMM治疗推荐：Xd |
| 2021ESMO[49] | 首次复发RRMM治疗推荐：XVd（非硼替佐米难治）；多线复发推荐：XVd（蛋白酶体抑制剂敏感）Ⅰa；Xd（三类药物难治）Ⅱb | |
| 2021IMWG[50] | 首次复发RRMM治疗推荐：XVd（非来那度胺难治） | |
| 2022CSCO[51] | RRMM治疗推荐：XVd Ⅰ级推荐；XDd、XPd、XKdⅡ级推荐（首次复发推荐含X方案） | |
| 2022中国多发性骨髓瘤诊治指南[52] | RRMM治疗推荐：XVd、XPd、XKd、XDd | |
| 2022中国肿瘤整合诊治指南[53] | RRMM治疗推荐：XVd、XDd、XPd、XKd | |
| 淋巴瘤 | 2022V2 NCCN指南[54] | 塞利尼索用于既往接受过至少2线系统治疗，且可用于移植和嵌合抗原受体T细胞治疗后疾病进展的患者a |
| 2022CSCO淋巴瘤诊疗指南[55] | 推荐塞利尼索用于治疗复发难治DLBCL患者（Ⅱ级专家推荐） |
注：NCCN为美国国立综合癌症网络；ESMO为欧洲肿瘤内科学会；IMWG为国际骨髓瘤工作组；CSCO为中国临床肿瘤学会；RRMM为复发难治多发性骨髓瘤；DLBCL为弥漫大B细胞淋巴瘤；a塞利尼索是美国食品药品管理局唯一批准用于DLBCL和滤泡淋巴瘤转化型DLBCL
对于塞利尼索联合用药建议1次/周给药，在不同的领域均已开展塞利尼索单药或联合治疗的Ⅰ期剂量爬坡研究，得到相应的RP2D，并显示出良好的临床活性和安全性。在临床应用中建议参照塞利尼索各联合方案的RP2D，同时结合临床实际，综合考虑患者的个体情况及选择的联合方案确定给药剂量和治疗周期。（1）对于骨髓瘤，前期研究开展过与不同抗骨髓瘤药物的联合方案剂量爬坡研究，结合RP2D，塞利尼索联合其他抗骨髓瘤药物使用时的推荐起始剂量范围为60~100 mg，1次/周，四药联合方案的起始剂量可考虑40~60 mg，1次/周。在淋巴瘤领域开展过不同治疗线数及不同联合方案的探索，包括联合免疫化疗或新型靶向药物，探索出的推荐起始剂量范围为40~60 mg，1次/周。（2）在AML领域开展过与目前临床常用方案联用的探索，塞利尼索给药剂量和使用周期均有差异，每疗程总剂量在240~360 mg，具体剂量可参考临床试验数据并结合临床应用经验，选择合理的剂量水平。对于移植后单药维持治疗剂量推荐60 mg，1次/周，持续用药。（3）在MF领域开展过单药或联合芦可替尼的探索，塞利尼索40~60 mg，1次/周，耐受性良好，疗效佳，临床可参考应用。
BOSTON研究和MARCH研究数据显示塞利尼索无蓄积性毒性，无脏器毒性，美国FDA说明书目前无黑框警告[20,22]。塞利尼索常见的不良事件包括血小板减少、贫血、恶心、呕吐、疲乏、腹泻、厌食和体质量减轻，多为1~2级，常见的3级以上不良事件是血小板减少，但是出血发生率较低。对于不良事件的管理可参考说明书及相关指南。
对于临床应用管理有以下几点建议：（1）塞利尼索不良事件的首次发生主要集中在前2个治疗周期内[56]，应当密切监测患者的血常规、血生化、体质量等，以便及时发现积极处理。（2）BOSTON研究显示[56]，恶心的发生随着治疗时间的延长而减少，完成前2个治疗周期后超过90%的患者不会再经历恶心，表明随着治疗时间的延长，患者的耐受性也会显著提高，可鼓励患者持续用药，而非在第1个治疗周期就停药，持续用药会进一步降低肿瘤负荷，发挥疗效，为患者带来更多获益。（3）塞利尼索治疗时的剂量选择原则上应遵循起始足剂量，适时剂量调整的原则。对于常见的不良事件给予积极且最优的支持治疗，当患者表现出不耐受时，以20 mg为单位进行短暂且适时的逐级剂量调整，更低的停药率和更长的治疗持续时间能保证更优的疗效。（4）用药过程中对患者及家属加强教育并提醒患者加强营养支持。
对于以上常见的不良事件常见的处理措施如下。
塞利尼索治疗的前7 d内会观察到血小板明显减少，从治疗至发生任意级别血小板减少不良事件的中位时间为第22天，通过减量和短暂停药能够有效缓解血小板减少，然而待减量或停药后，血小板减少仍会持续7~14 d。因血小板减少引起的出血是不常见的（<3%）。（1）1~2级血小板减少，建议维持原剂量持续治疗，有条件可给予升血小板药物治疗，如血小板生成素受体激动剂（TPO-R）艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等；（2）3级血小板减少（即血小板计数≥25×109/L且<50×109/L），且不伴出血应剂量减低20 mg（例如100~80 mg），持续治疗，同时应给予升血小板药物治疗或输注血小板；（3）4级血小板减少（即血小板计数<25×109/L）不伴有出血或3级有出血，暂停用药，监测血小板计数直至恢复至≥50×109/L，塞利尼索剂量降低20 mg，重新开始治疗，同时给予升血小板支持治疗[56]。
塞利尼索治疗的前7 d内开始出现中性粒细胞减少，从治疗至发生任意级别中性粒细胞减少的中位时间为第21天。通过支持治疗（如粒细胞集落刺激因子等）和剂量减低等措施能有效缓解症状。（1）1~2级中性粒细胞减少，建议维持原剂量持续治疗，根据临床实际情况考虑给予支持治疗；（2）3级中性粒细胞减少（即中性粒细胞计数≥0.5×109/L且<1×109/L），且不伴发热建议剂量减低20 mg，持续治疗，同时给予支持治疗；（3）4级中性粒细胞减少（即中性粒细胞计数<0.5×109/L）或发热性中性粒细胞减少，暂停用药，监测中性粒细胞计数直至恢复至≥1×109/L，塞利尼索剂量降低20 mg，重新开始治疗，同时给予支持治疗。
塞利尼索导致任意级别恶心、呕吐的中位时间为第3天，对恶心、呕吐的管理首要原则是进行积极的预防治疗。建议塞利尼索给药前给予两联止吐药物，必要时考虑三联止吐。具体如下：（1）5-羟色胺3受体拮抗剂，建议在塞利尼索给药前1~2 h使用，若患者对5-羟色胺3受体拮抗剂不耐受或效果不佳，可考虑其他止吐剂；（2）5-羟色胺/多巴胺拮抗剂-奥氮平，建议在给药前1 d临睡前服用，2.5~5 mg/d，在用药的前1~2个月内持续服用，给药频率和剂量可随耐受性改善而减低[56]；（3）NK-1受体拮抗剂可根据恶心、呕吐症状严重程度酌情添加。治疗过程中，也可以根据患者情况选择抑酸剂（质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂）、抗生素、补液等。
塞利尼索发生任意级别的厌食、体质量下降的中位时间为第8天[57]，接受塞利尼索治疗的患者应每周至少监测一次体质量，居家治疗者建议每天进行体质量监测，轻微的体质量下降（较基线下降<10%）应首先考虑饮食调整，如增加高热量食物或给予营养剂。明显的体质量下降（较基线下降≥10%）或营养不良时除上述措施外，应考虑口服醋酸甲地孕酮200~600 mg/d或奥氮平2.5~5 mg/d[56,58]。有条件者建议使用醋酸甲地孕酮混悬剂型以提高患者依从性。对症治疗后体质量持续下降或恶病质持续存在的，考虑塞利尼索减量或中断治疗，待体质量稳定或恶液质状态改善后降低1个剂量水平重新开始治疗。
塞利尼索发生任意级别的低钠血症的中位时间为第19.5天，塞利尼索治疗期间引起的低钠血症持续时间短且可逆，治疗期间应监测血清钠，并根据需要保持液体摄入，考虑膳食中放入盐片、咸食等。血钠<130 mmol/L时，根据是否有相应症状，考虑减量或暂停给药，待低钠血症缓解（≥130 mmol/L）时，可按起始剂量或降低1个剂量水平恢复给药[56]。
塞利尼索是全球首个获批上市的XPO1抑制剂，口服给药，使用便捷。美国FDA已经批准其在复发难治MM和DLBCL的适应证，2021年在我国获批复发难治MM的适应证，为我国骨髓瘤患者带来了新的治疗选择。除了我国外，塞利尼索在亚太多个国家也相继获批上市，同时被多个国内外指南列入治疗推荐。研究还显示塞利尼索可与多种药物协同增效及克服耐药，如化疗、BTK抑制剂、bcl-2抑制剂、免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体T细胞治疗等。塞利尼索可有效抑制促炎细胞因子释放和冠状病毒复制[59,60]，可进一步探索其对血液肿瘤合并新型冠状病毒感染患者的治疗意义。塞利尼索在血液系统疾病治疗领域具有广阔应用前景，此指导原则可进一步规范塞利尼索的临床应用，为血液病患者带来更多获益。
执笔者 陈文明、侯健、黄慧强、纪春岩、金洁、李建勇、李娟、刘启发、路瑾、邱录贵、宋玉琴、肖志坚、赵维莅、周道斌、贡铁军
审阅 胡豫、黄晓军、马军、沈志祥、王建祥、吴德沛、朱军
秘书 张岩
专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序） 白鸥（吉林大学白求恩第一医院）、蔡清清（中山大学附属肿瘤医院）、蔡真（浙江大学附属第一医院）、陈兵（南京鼓楼医院）、陈苏宁（苏州大学附属第一医院）、陈文明（首都医科大学附属北京朝阳医院）、丁凯阳（安徽省肿瘤医院）、杜鹃（上海长征医院）、杜欣（广东省人民医院）、范磊（江苏省人民医院）、冯茹（南方医科大学南方医院）、付蓉（天津医科大学总医院）、高广勋（空军军医大学附属西京医院）、贡铁军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、侯健（上海交通大学医学院附属仁济医院）、侯明（山东大学齐鲁医院）、胡建达（福建医科大学附属协和医院）、胡豫（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、黄河（浙江大学附属第一医院）、黄慧强（中山大学附属肿瘤医院）、黄亮（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、黄晓军（北京大学人民医院）、纪春岩（山东大学齐鲁医院）、江浩（北京大学人民医院）、金洁（浙江大学附属第一医院）、孔德胜（哈尔滨医科大学附属第四医院）、李菲（南昌大学第一附属医院）、李建勇（江苏省人民医院）、李娟（中山大学附属第一医院）、李文瑜（广东省人民医院）、李昕（中南大学湘雅三医院）、李增军（山东第一医科大学附属肿瘤医院）、李志铭（中山大学附属肿瘤医院）、梁爱斌（同济大学附属同济医院）、刘利（第四军医大学唐都医院）、刘丽宏（河北医科大学第四医院）、刘林（重庆医科大学附属第一医院）、刘澎（复旦大学附属中山医院）、刘启发（南方医科大学南方医院）、刘耀（重庆大学附属肿瘤医院）、路瑾（北京大学人民医院）、马军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、糜坚青（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、牛挺（四川大学华西医院）、钱文斌（浙江大学医学院附属第二医院）、邱录贵（中国医学科学院血液病医院）、沈建箴（福建医科大学附属协和医院）、沈志祥（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、宋永平（河南省肿瘤医院）、宋玉琴（北京大学肿瘤医院）、陶荣（复旦大学附属肿瘤医院）、王季石（贵州医科大学附属医院）、王建祥（中国医学科学院血液病医院）、王欣（山东省立医院）、魏辉（中国医学科学院血液病医院）、吴德沛（苏州大学附属第一医院）、吴辉菁（湖北省肿瘤医院）、夏忠军（中山大学附属肿瘤医院）、肖志坚（中国医学科学院血液病医院）、徐兵（厦门大学附属第一医院）、徐卫（江苏省人民医院）、徐雅靖（中南大学湘雅医院）、阎骅（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、杨海燕（浙江省肿瘤医院）、战榕（福建医科大学附属协和医院）、张会来（天津医科大学肿瘤医院）、张利玲（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、张明智（郑州大学第一附属医院）、张清媛（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、张苏江（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、张薇（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）、张曦（陆军军医大学新桥医院）、赵东陆（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、赵洪国（青岛大学附属医院）、赵维莅（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、周道斌（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）、周辉（湖南省肿瘤医院）、朱军（北京大学肿瘤医院）、邹德慧（中国医学科学院血液病医院）、邹立群（四川大学华西医院）
所有作者均声明不存在利益冲突
