奥雷巴替尼（olverembatinib，HQP1351）是我国第三代TKI药物，已显示出良好的疗效和初步的安全性。HQP1351-CU101试验首次报道了奥雷巴替尼的药代动力学及其对CML（所有期）患者的安全性和有效性。3组患者分别接受30、40、50 mg奥雷巴替尼治疗（隔日1次），结果显示，奥雷巴替尼单药治疗TKI难治性CML疗效确切，耐受性好。即使在对普纳替尼或asciminib耐药或具有T315I突变的CML患者中，也显示出很好的疗效^[1]。北京大学人民医院江倩教授团队在第64届ASH年会上介绍了奥雷巴替尼Ⅱ期临床试验（HQP1351-CC-201/CC-202）的最新结果，64例纳入患者接受40mg奥雷巴替尼治疗（隔日1次），随访结果显示，奥雷巴替尼治疗携带T315I突变的TKI耐药CML-慢性期（CP）和CML-加速期（AP）患者的疗效及耐受性均较好^[2]。江倩教授团队的另一项Ⅰ期临床试验（HQP1351-SJ0002）在对第一代和第二代TKI药物耐药或不耐受的CML-CP和CML-AP成年患者中，评估奥雷巴替尼的疗效和安全性。5年随访结果显示，CML-CP和CML-AP患者的完全血液学反应（CHR）率和主要分子学反应（MMR）率分别为100.0%和55.3%，85.7%和40.0%；12例复合突变的患者中，7例（58.0%）达到MMR，3例（25.0%）达到分子学反应4.5（MR4.5）。该研究表明奥雷巴替尼对经过大量多线TKI治疗的CML-CP和CML-AP患者具有持久的疗效和良好的耐受性，在具有复合突变的CML患者中也显示出有意义的效力^[3]。

vodobatinib是一种选择性的第三代TKI，对除T315I突变外的多数BCR-ABL点突变具有活性。一项评估vodobatinib对CML-CP患者疗效和安全性的Ⅰ期临床试验结果提示，针对接受过≤2种TKI和≥3种TKI的患者（包括正在接受普纳替尼和asciminib治疗的患者），vodobatinib安全有效且耐受性良好。vodobatinib有机会成为高度难治性CML患者的潜在选择。目前，评估vodobatinib在≥3种TKI治疗失败的CML患者中疗效的Ⅱ期临床试验正在进行中^[4]。

asciminib是特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋（STAMP）BCR-ABL1抑制剂，已在美国获批，用于治疗使用超过2种TKI治疗后费城染色体阳性（Ph⁺）和伴有T315I突变的成年CML患者。ALLG-CML13试验是一项前瞻性的Ⅱ期临床试验，评估asciminib用于一线治疗时的有效性和安全性，其中期结果显示，63例患者中59例实现了早期分子学反应（EMR），11例患者达到或超过分子学反应4（MR4），29例患者达到MMR。asciminib作为CML的一线治疗手段具有良好的耐受性和疗效，并很有可能改善长期预后，使患者获得更好的深层分子学反应（DMR）和无治疗生存率^[5]。ASCMORE试验关注使用伊马替尼超过1年仍未实现DMR的CML-CP患者，对比3种治疗方案（伊马替尼+asciminib、伊马替尼、尼洛替尼）的疗效和安全性。结果提示，相比于持续使用伊马替尼或换用尼洛替尼，更多使用伊马替尼+asciminib治疗方案的患者在48周实现了DMR。伊马替尼+asciminib治疗方案总体耐受性良好，但还需要进一步的研究来评估单独的asciminib是否可以提供与伊马替尼联合相同的疗效和更好的耐受性^[6]。asciminib在一些临床试验中已经展现出初步安全性。有研究对asciminib的不良反应进行分析，77例患者中55%出现了不良事件（AE），其中大多数为1~2级，18%为3~4级，低于经典TKI治疗，表明asciminib具有良好的安全性^[7]。

目前，asciminib在CML治疗中表现出了巨大的潜力，大量临床试验仍在进行。ASC4FIRST试验针对新诊断CML-CP患者，对比80 mg asciminib和研究者选择的TKI的疗效和安全性^[8]。ASC2ESCALATE试验采用剂量递增策略，探讨asciminib用于CML-CP患者二线治疗的有效性和安全性^[9]。ASC4START试验对比asciminib和尼洛替尼治疗新诊断的Ph⁺ CML-CP患者的耐受性和疗效^[10]。ASC4OPT是一项国际性、多中心、非比较性Ⅲ_b期研究，招募TKI治疗失败或对上次TKI治疗不耐受且基线时未出现MMR的患者，以评估asciminib的疗效和耐受性^[11]。

二代测序技术将基因组学融入临床，大大推动了精准医学的发展。为评估接受伊马替尼或第二代TKI治疗的CML患者中的突变特征对临床预后的影响，有研究团队对254例初诊CML样本和140例随访CML样本进行了基于smMIP的二代测序。结果显示，初诊检测到的任何突变都与TKI（主要是伊马替尼）治疗后的不良结果相关。体细胞突变的不良影响主要来自髓系组织因子（TF）或激活的信号通路突变。更重要的是，使用第二代TKI似乎可以消除突变带来的不良影响，支持在新诊断CML患者中使用基于smMIP的二代测序进行前期TKI选择^[12]。另一个研究团队评估了CML患者在确诊时检测到的额外突变事件（AME）对预后和分子学反应的影响。结果表明，对接受一线伊马替尼治疗的CML患者，AME的存在预示着较差的预后和分子学反应，而更有效的第二代TKI可能会克服AME的负面影响。这一研究支持在诊断CML时进行突变分析以获得最佳TKI选择的策略^[13]。TIGER研究对222例初诊CML患者以尼洛替尼为基础治疗进行了二代测序。为研究突变动力学，研究者对100例患者在治疗12、24和36个月后进行连续样本的纵向深度测序分析。结果提示，在新诊断的CML-CP患者中突变经常发生，并在治疗过程中呈现动态变化，ASXL1突变最常见，受突变影响的患者在12、18、24个月达到MMR的比例较低。该研究为ASXL1作为新诊断CML患者分子反应的额外预后因素提供了临床证据^[14]。

TKI药物显著提高CML-CP患者的生存率，而在治疗过程中，患者可能对一种或几种TKI产生耐药或不耐受，如何针对性地为患者制订最佳治疗方案，仍是临床亟待解决的问题。

OPTIC试验旨在评估普纳替尼对≥2种TKI耐药或携带T315I突变的CML-CP患者的疗效和安全性。283例患者被随机分为3组，分别接受45、30、15 mg普纳替尼治疗，前两组患者在BCR-ABL≤1%后，药物剂量减至15 mg。目前更新的数据显示，起始剂量为45 mg/d，在BCR-ABL≤1%后减少到15 mg/d，为患者提供了更大的获益及更低的风险，表明在高度耐药的CML-CP人群中，普纳替尼具有较好的长期疗效和可管理的安全性^[15]。

有研究回顾了PACE试验、OPTIC试验以及自身研究团队中接受三线TKI治疗的患者数据，比较了第二代TKI和普纳替尼作为CML-CP患者三线治疗的结果，结果表明对于之前2次TKI治疗失败且无T315I突变的CML-CP患者，三线普纳替尼治疗是最佳选择^[16]。达沙替尼是第二代TKI，100 mg/d用于CML-CP患者的一线治疗。此前有报道称，与标准剂量相比，小剂量达沙替尼（50 mg/d）有效且耐受性更好。在第64届ASH年会上，有研究团队报告了新诊断CML-CP患者每天接受达沙替尼50 mg治疗的更长时间的随访数据。5年的无失败生存（FFS）、无事件生存（EFS）、无转化生存（TFS）和总生存率分别为88%、97%、100%和98%，治疗总体耐受性良好，表明达沙替尼50 mg/d对新诊断的CML-CP有效且安全^[17]。

为比较第二代TKI和伊马替尼治疗初治CML-AP患者的反应和结局，欧洲研究团队对32个中心442例CML-AP患者的临床资料进行回顾性分析。结果显示，接受第二代TKI和伊马替尼治疗的CML-AP患者的2年累积MMR和MR4.5发生率分别为80%比66%和40%比28%，TFS率和生存率为94%比93%和97%比96%。表明使用第二代TKI的CML-AP患者虽然MMR和MR4.5发生率更高，但TFS和总生存与伊马替尼治疗组并无差异，目前还缺乏有力的证据证明CML-AP患者使用第二代TKI优于伊马替尼^[18]。

尽管TKI药物大大改善了CML患者的预后，但仍有少数患者最终进展为BC。CML-BC具有极强的侵袭性，致死率高。为揭示BC的疾病特征，优化CML-BC患者的治疗策略，欧洲研究团队在9个国家收集CML-BC患者的临床和生物学数据，截至2022年7月，已招募200例患者。分析结果表明，CML-BC患者临床表现和治疗异质性较强，急变发生时最常见的突变为E255K和T315I，骨髓型和淋巴样CML-BC患者较多，分别占58%和35%，最常见的治疗方案为TKI+化疗（环磷酰胺）+异基因造血干细胞移植（49%）。与骨髓型相比，淋巴样的预后更好，而中枢神经系统受累和髓外表现的存在对生存率没有显著影响。接下来仍有必要进行重点针对性临床试验，以确定这种目前仍难以治愈疾病的最佳治疗方案^[19]。

ENDURE，CML-IX（NCT03117816）是一项由德国研究团队发起的多中心Ⅲ期试验，旨在评估一种新型聚乙二醇化脯氨酸干扰素-α2b（ropeg-IFN）在诱导TFR中的作用。203例患者被随机分为ropeg-IFN（200 μg）治疗组（95例）和未治疗组（108例），其TKI停用后6、12个月的无分子学复发生存（MRFS）率分别为70%、64%和65%、59%。90例患者由于丢失MMR需要重新使用TKI，其中77例患者在12个月内重回MMR状态。ropeg-IFN整体耐受性良好，ropeg-IFN治疗组23例患者出现3~4级血液学和非血液学不良反应（31例AE），未治疗组20例患者发生3~4级不良反应（26例AE）。该研究表明，停用TKI后应用ropeg-IFN维持治疗并不会提高维持MMR的患者比例。目前德国CML-V（TIGER）试验正在探索当患者在TKI停药前加用干扰素（IFN），IFN维持对TFR的影响^[20]。

TFR-PRO试验旨在评估获得持久DMR的患者（不论患者有无TKI停药决定）的疾病进展风险。结果显示，778例患者中超过434例尝试停药，尽管随着时间的推移，分子学复发也会发生在没有停止治疗的患者中，而且停药后分子学复发的总体发生率低于以前的研究，但是停药的患者失去MR3的风险明显高于不中断治疗的患者。进展到AP/BC的风险估计为0.13%/100人年或0.026/100人年；这一数值对尝试停药患者来说明显更高，但两组95% CI重叠，表明无显著差异。该研究表明，疾病进展对于符合停药标准CML患者是一种罕见事件（约每1 000例患者中有1例，或单例患者每年0.026%），而且它与停药的关系尚未得到证实，未来还需要进一步研究^[21]。

加拿大研究团队的TRAD试验结果表明，伊马替尼停药失败后使用达沙替尼再治疗12个月不能显著提高第2次TFR（TFR2）率。他们进一步评估了TFR2失败的临床危险因素。结果显示，达沙替尼再治疗在首次伊马替尼停药失败后很少实现持续的TFR2。然而在特定患者中，TFR2有可能成功，在达沙替尼再次治疗的1个月内实现初始分子动力学的快速降低；在实现TFR2之前BCR-ABL在实时定量聚合酶链反应（qPCR）水平上无法检测；在伊马替尼停药失败后2个月的倍增时间更长。同时，研究提出的风险模型可作为TFR2失效的预测工具^[22]。

有研究显示种族会对恶性肿瘤的治疗和总生存产生影响，但在CML中鲜见此类报道。美国研究团队在38 763例CML患者中评估不同种族CML患者获得治疗的机会及生存结果。结果提示，过去10年中，黑色人种、无保险和低收入人群患者的总生存期持续减少。与年龄相近的白色人种患者相比，黑色人种患者的生存率特别低。这表明在这些人群中，获得治疗仍然是一个重大问题，需要采取有针对性的行动来改善这一人群的治疗结果^[23]。

妊娠期确诊CML是最具挑战性的情况之一。目前，CML-CP患者的高生存率支持患者继续妊娠，但尚缺乏关于最佳治疗方案的研究，如何权衡母亲和婴儿的风险及益处仍然很困难。欧洲研究团队对86例妊娠期确诊的CML-CP患者的数据进行分析，结果显示，妊娠期确诊的CML-CP患者存在正常分娩的可能性，没有发现出生异常率升高，也没有观察到危及生命的事件。平衡母婴安全和治疗效果的风险是合理的。IFN可以在妊娠前3个月开始使用，在疾病控制良好和耐受性良好的情况下可延长使用时间。考虑药物有可能通过胎盘屏障影响胎儿，伊马替尼在第4个月至第9个月中使用可能是安全的。羟基脲素的使用尚存疑问，但如果需要紧急减少细胞而无法进行白细胞分离时，使用羟基脲素可能是可以接受的^[24]。

AYA（15-39岁）CML患者是一个重要群体，面临一些独特挑战，包括生育问题、获得医疗保健的机会和生存问题，TFR对这个年龄组来说尤为重要。卡塔尔研究团队比较了AYA组与老年组CML患者，结果提示，AYA组患者表现得更具有侵袭性、白细胞计数更高、血红蛋白水平更低、脾脏更大。另AYA组中更多患者在急变期被诊断。总之，AYA作为一个独特的年龄组，具有不同的疾病生物学特征，需要更多研究来阐明疾病生物学特征的差异和可能对治疗结果的影响，并为该年龄组制订有针对性的风险评分方法^[25]。