滤泡淋巴瘤（FL）是最常见的惰性淋巴瘤，总体预后较好，但目前认为FL无法根治，复发不可避免，复发线数增加预后更差。文章对2022年第64届美国血液学会（ASH）年会上关于FL的基因分型及复发难治FL的治疗进展进行介绍，以期为复发难治FL的临床研究和治疗提供更多参考。

FL患者具有高度异质性。Shelton等^[1]对715例FL组织标本进行靶向DNA测序，以期揭示FL的不同基因分型。研究样本分别来源于低肿瘤负荷FL的E4402研究及进展期FL的E2408研究。将FL患者基因分型分为C1~C5。C1型主要表现为mTOR信号通路相关基因（ATP6AP1、RRAGC、ATP6V1B2）突变；C2型主要表现为低突变负荷；C3型主要由涉及TNFAIP3、TP53和MYD88的突变引起；C4型主要为GNA13和MEF2B突变；C5型主要表现为STAT6、CREBBP、EZH2和TNFRSF14突变。其中，C4、C3型是最常见体细胞突变。C2型FL患者的肿瘤增殖指数最低，常见于局限期患者。另一项对165例接受免疫化疗患者的探索性分析显示，C3、C5型FL与较短的进展时间相关。

总之，不同于弥漫大B细胞淋巴瘤，FL的基因分型研究目前仍处于起步阶段，未来有望根据FL的分子亚型进一步判断预后和指导临床个体化治疗。

小分子靶向治疗仍是目前复发难治FL治疗不可或缺的重要一环。靶向药物包括来那度胺、PI3K抑制剂、EZH2抑制剂等，而且更多是采用小分子靶向药物的联合治疗，以进一步提高疗效。

Kersten等^[2]探讨复发难治FL患者中来那度胺联合利妥昔单抗（R2）方案对比R2联合苯达莫司汀（R2B）的疗效。45例患者接受R2方案治疗，47例患者接受R2B方案治疗。诱导治疗结束后，两组患者通过PET-CT评估的完全分子学缓解（CMR）率分别为48%和54%；中位随访48个月，无事件生存（EFS）率分别为39%和61%，中位EFS时间分别为24.6个月和未达到；两组≥3级不良反应发生率分别为43%和66%。该研究提示R2B方案有望较R2方案进一步提高EFS率，但不良反应相应增加。Diefenbach等^[3]则探讨了Pola联合奥妥珠单抗及来那度胺治疗复发难治FL的效果。研究入组56例患者，中位随访43.5个月。48例（86%）发生3~4级不良反应，最常见的为中性粒细胞减少症（31例，55%）、血小板减少症（14例，25%）、感染（14例，25%）和贫血（8例，14%）。在46例主要疗效人群中，总反应率（ORR）为76%，完全缓解（CR）率为61%；中位随访43.3个月后，中位无复发生存（PFS）时间未达到，该研究显示这种组合对复发难治FL具有较高的CR率和较长的PFS。Melani等^[4]探索了维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥布妥珠单抗和来那度胺（ViPOR）联合方案的疗效。30例患者中，29例完成了至少1个周期的治疗，均对治疗有反应；在28例可评估的患者中，ORR和CR率分别为100%（28/28）和79%（22/28），一线治疗后24个月内疾病进展（POD24）患者的CR率为79%（15/19）。中位随访27.3个月，中位缓解持续时间（DOR）为35.6个月，2年PFS率和OS率分别为50.9%和73.3%。

也有研究尝试应用EZH2抑制剂他泽司他（tazemetostat）联合R2方案进行治疗。44例患者入组，中位年龄为67岁，EZH2野生型和EZH2突变型患者的ORR分别为97%（32例）和100%（7例）。中位随访时间为11.2个月，无论利妥昔单抗难治、POD24或EZH2突变状态如何，中位PFS和中位DOR均未达到^[5]。

第64届ASH年会还公布了新型PI3K抑制剂zandelisib间隔给药治疗复发难治FL的效果。121例FL患者入组，最初的91例患者代表主要疗效人群（PEP）。PEP组的ORR和CR率分别为72.5%和36.3%。PEP组平均随访11.3个月，DOR为16.4个月。最常见的不良反应为腹泻、中性粒细胞减少症、恶心、疲劳、发热和腹痛。研究提示，zandelisib间隔给药显示出良好的有效性及安全性。

综上，小分子靶向药物在复发难治FL的治疗中仍具有重要地位。现有的临床研究主要是通过联合治疗、调整治疗间隔等方式，使小分子靶向治疗在取得更好疗效的同时具有可控的安全性。

目前有多种CD20×CD3双特异性抗体用于复发难治B细胞淋巴瘤，并显示出良好的临床疗效。第64届ASH年会公布了多项双特异性抗体单药或联合治疗FL的临床研究。

首先是双特异性抗体单药治疗复发难治FL的临床研究。在mosunetuzumab单药治疗复发难治FL的临床研究中，入组90例中位年龄60岁的患者。ORR为77.8%，CR率为60.0%；中位DOR及PFS均未达到；将mosunetuzumab的疗效与患者的末次既往治疗进行比较，mosunetuzumab治疗组的缓解率、PFS、DOR、完全缓解持续时间（DOCR）和至下一次治疗的时间均显著改善；未观察到细胞因子风暴（CRS）的发生与肿瘤缓解之间存在相关性，发生及未发生CRS患者的ORR分别为77%和78%^[6]。在另一项应用人IgG4的CD20×CD3双特异性抗体odronextamab单药治疗复发难治FL的临床研究中，入组96例中位年龄59岁的患者，中位随访时间17.3个月，ORR为81%（69/85），CR率为75%（64/85）；中位PFS时间为20.2个月，中位OS时间未达到。治疗相关不良反应发生率为99%，最常见的治疗相关不良反应为CRS（51%）、发热（32%）、贫血（31%）和输液相关反应（31%）。未发生>3级的CRS^[7]。

其次是双特异性抗体联合治疗的尝试。epcoritamab联合来那度胺及利妥昔单抗治疗复发难治FL的Ⅰ~Ⅱ期临床研究入组62例患者，中位年龄65岁。56例患者接受治疗，中位随访时间4.0个月。最常见的治疗不良反应为CRS（37%）、粒细胞缺乏（29%）。在41例可评估疗效的患者中，ORR为95%（39/41），CR率为73%（30/41）。中位PFS时间未达到^[8]。鉴于该方案疗效及安全性良好，目前epcoritamab联合来那度胺及利妥昔单抗治疗复发难治FL的Ⅲ期临床研究正在进行中^[9]。

近期，美国食品药品管理局（FDA）已批准mosunetuzumab用于复发难治FL患者。目前多种CD20×CD3双特异性抗体单药或联合用于复发难治FL的临床研究正在开展，前期研究结果均显示出良好的有效性及安全性。关于双特异性抗体治疗的时机、双特异性抗体应单药还是联合治疗及如何联合都是未来探索的方向。

CAR-T治疗已成为治疗多线复发难治FL的指南推荐。第64届ASH年会报道了3项关于CAR-T治疗复发难治FL的研究进展。ELERA研究公布的tisagenlecleucel治疗复发难治FL的长期随访结果。中位随访28.9个月，94例患者ORR为86.2%，CR率为68%，中位PFS时间未达到^[10]。ZUMA-5研究同样公布了Axi-Cel在复发难治FL中的3年随访研究结果。接受治疗的127例复发难治FL患者中位随访41.7个月，中位DOR为38.6个月。POD24的70例FL患者中，中位PFS时间为40.2个月，非POD24患者的中位PFS时间未达到^[11]。年会还公布了relmacabtagene autoleucel在我国复发难治FL中的疗效。27例患者在回输后的第3个月时ORR为100%，CR率为85.19%。不良反应方面，64.3%患者出现≥3级治疗相关不良反应，最常见为中性粒细胞减少（39.3%）、淋巴细胞减少（25.0%）；CRS和神经毒性（NT）的发生率分别为42.9%和17.9%，无>3级CRS出现。中位出现NT的时间为9 d，仅有1例患者出现≥3级NT。总之，CAR-T在复发难治FL患者中可取得很高的有效率及生存率，同时具有相对良好的安全性^[12]。

综上所述，复发难治FL目前仍是临床治疗的重点，第64届ASH年会公布了多项关于复发难治FL的研究新进展，包括靶向治疗、双特异性抗体及CAR-T的单药或联合治疗等，从公布的结果上看，新型药物及组合对复发难治FL的疗效明显提高，有望在将来进一步提高复发难治FL患者的预后，但仍需要关注各治疗方案的治疗顺序和安全性。