急性髓系白血病（AML）是一种异质性血液肿瘤，高危AML患者常常难以获得诱导缓解，完全缓解（CR）的患者经过巩固治疗后也有约50%会复发。随着对AML发生、发展机制研究的深入及高通量测序等分子生物学诊疗技术的发展，出现了针对特异性靶基因、信号通路等的小分子药物，大大提高了AML的药物选择范围。2017年以来多个靶向药物进入临床。近两年关于如何提高靶向药物的临床疗效，如何通过联合用药使患者最大获益一直是血液肿瘤领域研究的重点。文章就第64届美国血液学会（ASH）年会上相关的内容进行介绍。

bcl-2抑制剂维奈克拉于2018年经美国食品药品管理局（FDA）批准用于AML的治疗。之后，维奈克拉在AML治疗中显现的优越疗效使其成为AML研究热点，第64届ASH年会上报道了多项优化维奈克拉应用的方案。

Viale-A研究是维奈克拉联合阿扎胞苷治疗不适合强化疗初诊AML患者的Ⅲ期注册试验，其研究结果已于2020年发表^[1]。第64届ASH年会上，Pratz等^[2]报道了Viale-A临床试验的长期随访结果：中位随访43.2个月，维奈克拉联合阿扎胞苷组的中位总生存（OS）时间为14.7个月，安慰剂联合阿扎胞苷为9.6个月（HR=0.58），两组的中位缓解持续时间（DOR）分别为18.2、10.7个月。在IDH1/2突变患者中，两组中位OS时间分别为19.9、6.2个月（HR=0.314）。微小残留病（MRD）阴性的CR患者中位OS时间为34.2个月，而MRD未转阴者为18.7个月。一项多中心回顾研究纳入133例高龄患者（>80岁），结果提示维奈克拉联合去甲基化药物（HMA）在这类人群中也能获得较高的CR率（54.1%），30、60 d的死亡率分别为8.3%和15.2%^[3]。

Reville等^[4]采用克拉屈滨+小剂量阿糖胞苷交替使用HMA，并与维奈克拉联合应用，共纳入93例患者，中位年龄68岁（57~84岁），欧洲白血病网（ELN）风险分层中危占24%，高危占53%。中位随访22.8个月，复合完全缓解[CRc，CR+血细胞未完全恢复的完全缓解（CRi）]率为92%，应答患者中84% MRD转阴。在这项研究中，ELN高危人群的CRc率达90%，TP53突变患者的CRc率达88%，NPM1突变患者的CRc率达96%。截至随访结束，各组的中位OS时间均为达到。

Geramita等^[5]将维奈克拉联合HMA用于成年人AML的挽救性治疗，共纳入151例复发难治AML患者，中位年龄64岁。既往64%的患者经过一线治疗，26%的患者经过二线治疗，10%的患者经过三线及以上治疗。治疗方案方面，66%的患者采用维奈克拉联合阿扎胞苷，34%的患者联合地西他滨。CR+CRi率达46%，总反应率（ORR）为55%，并且CR率与细胞遗传学没有相关性，表明维奈克拉联合HMA可以广泛应用于复发难治AML的挽救治疗。同时也有研究表明，维奈克拉为基础的方案作为挽救治疗方案时，IDH1/2和NPM1突变患者可获得较高的CR率、无事件生存（EFS）率和OS率^[6]。如果后续进行造血干细胞移植，患者OS时间有望进一步延长^[7]。将维奈克拉加入高强度化疗（大剂量阿糖胞苷联合米托蒽醌）在复发难治AML中显示出良好的安全性，入组的12例患者CRc率为92%（11例），62.5%的患者MRD转阴^[8]。

维持治疗方面，Viale-A研究中，达到缓解的患者持续接受治疗，中位治疗11个周期时，中位OS时间未达到^[2]。在一项Ⅱ期临床研究中，34例AML患者经过诱导巩固后接受维奈克拉（400 mg，第1天至第14天）联合阿扎胞苷（50 mg/m²，第1天至第5天）的方案进行维持治疗，ELN预后分层预后良好、预后中等、预后不良人群分别占47%、29%和24%，中位随访时间为13个月，3组人群1年无复发生存（RFS）率分别为85%、70%和23%。一项单中心Ⅱ期研究中，30例接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的白血病患者采用维奈克拉联合阿扎胞苷方案进行维持治疗，1年RFS率为69.2%，OS率为90.2%，研究者认为高危AML和急性淋巴细胞白血病（ALL）患者移植后采用维奈克拉+阿扎胞苷进行维持治疗安全可耐受，预期生存结果较好。

IDH1和IDH2突变在AML患者中分别占约8%和12%。IDH1突变几乎只发生在R132，而IDH2涉及R140或R172处的改变。IDH通过抑制组蛋白去甲基化导致DNA超甲基化，肿瘤代谢产物2-羟基戊二酸水平升高，阻碍造血干细胞的成熟分化^[9]。近年IDH突变位点抑制剂单药或与阿扎胞苷联合应用已在AML中显示出疗效^[10]。第64届ASH年会，我们更关注其联合应用的突破。美国MD Anderson癌症中心一项Ⅰ_b~Ⅱ期研究采用口服ASTX727（地西他滨与cedazuridine的混合物）联合维奈克拉，并根据患者突变情况加用艾伏尼布或恩西地平，治疗携带IDH突变的复发难治或新诊断AML患者。最终入组27例患者，中位年龄73岁，中位随访时间5.7个月。新诊断AML患者CRc率为100%，其中83.3%的患者达到MRD转阴。而在复发难治AML中，艾伏尼布和恩西地平组的CRc率分别为50%和56%。在复发难治AML患者中，仅有17%（艾伏尼布组）和22%（恩西地平组）的患者既往未暴露于HMA/维奈克拉或IDH抑制剂^[11]。可见药物的联合应用可提高临床疗效。

FLT3-ITD突变是AML中突变频率最高的基因改变之一，其发生率达30%~40%，曾被认为是AML的预后不良高危因素。但是随着FLT3抑制剂进入临床，为携带该突变的AML患者带来了希望，ELN指南已将携带FLT3突变的AML归为预后中等的类型，而不必考虑其突变等位基因比例及共突变如何。目前已有多种针对该靶点的小分子靶向药物上市，第64届ASH年会中FLT3抑制剂相关研究多围绕用药时机的探索以及联合用药的方式。

一项美国的多中心回顾性研究显示，米哚妥林与标准IA（伊达比星联合阿糖胞苷）方案联合应用可以获得比其与DA（柔红霉素联合阿糖胞苷）方案更高的CR率（72.8%比58.9%，P<0.01），EFS时间更长（11.7个月比8.4个月），差异有统计学意义。且与IA方案联合并未增加不良反应^[12]。米哚妥林为第一代FLT3抑制剂，目前的适应证是用于初诊患者的诱导、巩固治疗，但是国内尚未上市。而同为第一代FLTE抑制剂的索拉非尼虽然在国内未有获批的适应证，但由于其价格低廉，也一直在AML中探索其应用。美国MD Anderson癌症中心回顾性分析了55例造血干细胞移植后采用吉瑞替尼或索拉非尼进行维持治疗的AML患者，结果显示两者的PFS和OS差异无统计学意义。而在另一项研究中，25例复发难治AML患者进行allo-HSCT，其中14例在移植后采用吉瑞替尼进行维持治疗，11例仅接受观察。移植前治疗组和观察组分别有78.6%和72.7%的患者达到形态学CR但未达到MRD转阴，所有患者移植后均达到形态学CR且30 d无复发。两组的1年PFS率分别100%和36.4%（P=0.002 8），1年OS率分别为100%和45.5%（P=0.075），相比观察组，采用吉瑞替尼维持治疗明显延长了患者的PFS和OS。治疗组的1年复发率更低（0比51.5%，P=0.005），移植前MRD未转阴的患者获益更明显（0比68.8%，P=0.002 8）^[13]。总之，携带FLT3突变的患者移植后无论采用吉瑞替尼还是索拉非尼进行维持治疗，都能使患者获益，就目前经济效益而言，索拉非尼可能更适合大多数患者。

吉瑞替尼目前获批的适应证为单药治疗，也有临床研究尝试进行联合用药。一项维奈克拉联合阿扎胞苷治疗携带FLT3突变AML的研究纳入新诊断和复发难治的患者。21例新诊断AML患者的疗效更理想，所有患者均出现治疗反应，95%的患者达到CR，5%（1例）达到骨髓无白血病症状，81%的患者达到MRD转阴，90%的患者清除FLT3突变，中位随访10个月，6个月OS率为95%。预期的1年OS率为80%。19例复发难治患者ORR为74%，CR率为21%，有治疗反应的患者中，43%达到MRD阴性，50%清除了FLT3突变，中位随访24.1个月，中位OS时间为5.8个月，1年OS率为27%^[14]。既往未接受过MHA联合维奈克拉或吉瑞替尼患者的结局更好。