探讨多发性骨髓瘤（MM）治疗中硼替佐米相关周围神经病变（BIPN）发生的危险因素及患者的临床特征、电生理特点。
回顾性分析2016年3月至2019年12月盐城市第一人民医院应用BD（硼替佐米+地塞米松）方案治疗的71例初诊MM患者的临床资料，获得骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学（MICM）检查、治疗前后常规电生理检查结果。根据是否发生BIPN将71例患者分为周围神经病变（PN）组和非PN组，比较两组临床病理特征差异；采用二元logistic回归模型分析发生PN的影响因素。总结BIPN患者电生理特点及采用荧光原位杂交（FISH）检测的染色体核型情况。
71例MM患者中，PN 40例（56.3%），非PN 31例（43.7%）。PN组国际分期系统（ISS）分期Ⅲ期患者比例及IgA、IgG、IgM、血肌酐、β2-微球蛋白（β2-MG）水平均高于非PN组，血红蛋白（Hb）水平均低于非PN组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。二元logistic回归分析显示，IgA升高（OR=1.151，95% CI 1.012~1.309，P=0.033）、IgG升高（OR=1.055，95% CI 1.000~1.112，P=0.049）、IgM升高（OR=1.010，95% CI 1.001~1.018，P=0.022）、血肌酐升高（OR=1.037，95% CI 1.011~1.065，P=0.005）、β2-MG升高（OR=1.564，95% CI 1.039~2.354，P=0.032）为BIPN发生的危险因素。40例BIPN患者中，感觉神经传导速度（SCV）异常33例（82.5%），运动神经传导速度（MCV）异常23例（57.5%）；31例（77.5%）表现为脱髓鞘损害，9例（22.5%）为轴突损害。40例BIPN患者中24例行FISH检测，其中染色体突变19例（79.2%），包括混合型异常12例（50.0%）。
硼替佐米治疗MM时，β2-MG、IgA、IgG、IgM、血肌酐水平高的患者更易发生PN。BIPN患者电生理主要呈感觉神经脱髓鞘病变特点。
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多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞肿瘤，占所有肿瘤的1%，已经成为血液系统第二大肿瘤[1]。多发性骨髓瘤周围神经病变（MMPN）是指在MM疾病过程中出现任何形式的周围神经病变（PN），包括感觉神经、运动神经、自主神经等病变[2,3]，其中感觉神经病变较为常见。MMPN发生原因主要分为两大类，一类是骨髓瘤本身相关PN，约占20%[3,4]；另一类是药物相关PN，主要为硼替佐米相关周围神经病变（BIPN），BIPN发生率高达40%[5]，沙利度胺相关周围神经病变（TIPN）的总发生率为25%~83%[6]。目前仍无治疗BIPN特效药，PN是影响患者预后的主要因素，因此值得进一步研究，以便对其预防和治疗。本研究通过对多种临床相关指标进行统计分析，探讨MM患者BIPN发生的相关危险因素，为早发现、早治疗提供依据，同时总结BIPN患者的临床特征及电生理特点，以提高对BIPN的诊断水平，探讨神经电生理对诊断及鉴别诊断的价值。
回顾性分析2016年3月至2019年12月在盐城市第一人民医院诊断的并采用BD（硼替佐米、地塞米松）方案治疗的MM患者资料。纳入标准：符合MM诊断标准，行BD方案治疗至少2个周期；其中PN组要求同时符合MMPN的诊断标准[2]，非PN组在至2019年12月停止病例收集时仍未出现PN。排除标准：可引起PN的其他疾病或情况，如腰椎病、颈椎病、糖尿病、长期饮酒和吸烟、重金属中毒等。最终71例纳入本研究，其中PN患者40例（56.3%），非PN患者31例（43.7%）。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求，患者均知情同意并签署知情同意书。
硼替佐米1.3 mg皮下注射，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg，第1、2、4、5、8、9、11、12天。患者均行BD方案治疗至少2个周期。
一般资料：患者年龄、性别等。实验室相关指标：血常规指标包括血红蛋白（Hb）、血小板计数（Plt）、白细胞计数（WBC）；生化指标包括血肌酐、清蛋白、Ca2+、β2-微球蛋白（β2-MG）；其他指标包括IgG水平、IgA水平、IgM水平、G显带染色体核型、国际分期体系（ISS）分期、免疫分型、骨髓中浆细胞比例。荧光原位杂交（FISH）检测指标：IgH重排，TP53、RB1、D13S319突变，1q21扩增。肌电图指标：采用Sierra Wave/四通道肌电诱发电位仪，以逆向感觉技术检测感觉神经传导速度（SCV）、运动神经传导速度（MCV）、远端潜伏期（DL）、波幅。
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料采用
±s表示，两组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的计量资料采用M（范围）或M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用频数（%）表示，无序资料组间比较采用χ2检验，有序分类资料组间比较采用Mann-Whitney U检验。以患者是否发生BIPN为因变量，以单因素分析中有统计学意义的指标为自变量，采用二元logistic回归模型分析BIPN发生的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
71例患者中，男性32例（45.1%），女性39例（54.9%）；年龄（64±8）岁；Ⅰ期12例（16.9%），Ⅱ期24例（33.8%），Ⅲ期35例（49.3%）；IgG型32例（45.1%）、IgA型19例（26.8%）、轻链型15例（21.1%）、双克隆型5例（7.0%）；G显带染色体核型分类：正常核型24例（33.8%），复杂核型7例（9.9%），非复杂核型40例（56.3%）；全血细胞计数：WBC 4.8×109/L（1.0×109/L~36.2×109/L），Hb 81 g/L（42~129 g/L），Plt 152×109/L（11×109/L~415×109/L）；IgA 0.37 g/L（0.06~91.90 g/L），IgG 10.11 g/L（2.08~119.00 g/L），IgM 220 mg/L（20~1 910 mg/L）；生化检查：血肌酐99.8 μmol/L（41~726 μmol/L），清蛋白（31±7）g/L，β2-MG 5.34 mg/L（1.03~47.30 mg/L），Ca2+（2.3±0.4）mmol/L；骨髓浆细胞比例24.5%（4%，90%）。
是否发生BIPN两组患者年龄及性别、G显带染色体核型、免疫分型的分布差异均无统计学意义（均P>0.05）；PN组ISS分期Ⅲ期患者比例高于非PN组，差异有统计学意义（P=0.005）（表1）。两组患者WBC、Plt、清蛋白、Ca2+水平及骨髓中浆细胞比例差异均无统计学意义（均P>0.05）；PN组Hb水平低于非PN组，IgA、IgG、IgM、血肌酐、β2-MG水平均高于非PN组，差异均有统计学意义（均P<0.05）（表2）。
治疗中是否发生硼替佐米相关PN的多发性骨髓瘤患者初诊时一般资料比较
治疗中是否发生硼替佐米相关PN的多发性骨髓瘤患者初诊时一般资料比较
| 组别 | 例数 | 年龄（岁， ±s） | 性别[例（%）] | ISS分期[例（%）] | G显带染色体核型[例（%）] | 免疫分型[例（%）] | ||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男性 | 女性 | Ⅰ期 | Ⅱ期 | Ⅲ期 | 正常 | 复杂 | 非复杂 | IgG型 | IgA型 | 轻链型 | 双克隆型 | |||
| 非PN组 | 31 | 63±9 | 15（48.4） | 16（51.6） | 9（29.0） | 12（38.7） | 10（32.3） | 9（29.0） | 3（9.7） | 19（61.3） | 14（45.2） | 7（22.6） | 8（25.8） | 2（6.5） |
| PN组 | 40 | 65±6 | 17（42.5） | 23（57.5） | 3（7.5） | 12（30.0） | 25（62.5） | 15（37.5） | 4（10.0） | 21（52.5） | 18（45.0） | 12（30.0） | 7（17.5） | 3（7.5） |
| 统计量值 | t＝0.87 | χ2＝0.24 | Z＝-2.83 | χ2＝0.61 | χ2＝0.96 | |||||||||
| P值 | 0.391 | 0.621 | 0.005 | 0.736 | 0.812 | |||||||||
注：PN为周围神经病变；ISS为国际分期体系
治疗中是否发生硼替佐米相关PN的多发性骨髓瘤患者初诊时实验室指标比较
治疗中是否发生硼替佐米相关PN的多发性骨髓瘤患者初诊时实验室指标比较
| 组别 | 例数 | WBC[×109/L，M（Q1，Q3）] | Hb[g/L，M（Q1，Q3）] | Plt[×109/L，M（Q1，Q3）] | IgA[g/L，M（Q1，Q3）] | IgG[g/L，M（Q1，Q3）] |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 非PN组 | 31 | 4.51（3.47，6.19） | 99（77，110） | 153（90，171） | 0.30（0.13，0.93） | 7.24（4.66，16.20） |
| PN组 | 40 | 4.98（3.75，6.40） | 76（64，91） | 147（106，206） | 3.32（0.20，27.35） | 29.35（6.17，65.55） |
| 统计量值 | Z＝-0.52 | Z＝-3.11 | Z＝-0.86 | Z＝-2.35 | Z＝-2.55 | |
| P值 | 0.606 | 0.002 | 0.388 | 0.019 | 0.011 |
| 组别 | 例数 | IgM[mg/L，M（Q1，Q3）] | 血肌酐[μmol/L，M（Q1，Q3）] | 清蛋白（g/L， ±s） | β2-MG[mg/L，M（Q1，Q3）] | Ca2+（mmol/L， ±s） | 骨髓中浆细胞比例[%，M（Q1，Q3）] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 非PN组 | 31 | 120（60，230） | 67.7（50.9，88.7） | 31±5 | 3.60（2.34，4.50） | 2.4±0.4 | 26.5（19.0，41.0） |
| PN组 | 40 | 360（153，703） | 170.8（89.9，442.1） | 30±8 | 9.17（5.41，15.74） | 2.3±0.3 | 21.5（11.5，39.1） |
| 统计量值 | Z＝-4.07 | Z＝-5.48 | t＝0.56 | Z＝-5.44 | t＝1.53 | Z＝-1.37 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 | 0.577 | <0.001 | 0.130 | 0.171 |
注：PN为周围神经病变；WBC为白细胞计数；Hb为血红蛋白；Plt为血小板计数；β2-MG为β2-微球蛋白
二元logistic回归分析显示，IgA、IgG、IgM、血肌酐、β2-MG水平升高为BIPN发生的危险因素（均P<0.05）（表3）。
多发性骨髓瘤患者发生硼替佐米相关周围神经病变危险因素的二元logistic回归分析结果
多发性骨髓瘤患者发生硼替佐米相关周围神经病变危险因素的二元logistic回归分析结果
| 变量a | B值 | Wald χ2值 | P值 | OR（95% CI） |
|---|---|---|---|---|
| IgA | 0.140 | 4.56 | 0.033 | 1.151（1.012~1.309） |
| IgG | 0.053 | 3.87 | 0.049 | 1.055（1.000~1.112） |
| IgM | 0.010 | 5.23 | 0.022 | 1.010（1.001~1.018） |
| 血肌酐 | 0.037 | 7.79 | 0.005 | 1.037（1.011~1.065） |
| β2-微球蛋白 | 0.447 | 4.59 | 0.032 | 1.564（1.039~2.354） |
| 常量 | -11.738 | 10.61 | 0.001 | 0.000 |
注：a均为连续变量
神经传导速度（NCV）方面，40例BIPN患者中，SCV异常33例（82.5%），MCV异常23例（57.5%）；治疗结束后，尺神经、正中神经、腓总及腓浅神经的SCV、MCV均较治疗前降低，除了正中神经的感觉神经治疗前后DL差异无统计学意义（P=0.690）及腓总及腓浅感觉神经治疗后DL较治疗前短（P=0.027）外，治疗后其他各部位的感觉神经和运动神经DL均较治疗前延长（均P<0.001），各部位的感觉神经和运动神经波幅均较治疗前降低，差异均有统计学意义（均P<0.001）（表4）。神经损害类型上，脱髓鞘疾病31例（77.5%），即远端运动潜伏期延长，MCV降低，其中IgG型11例（35.5%），IgA型11例（35.5%），轻链型6例（19.4%），双克隆型3例（9.7%）；轴突损伤9例（22.5%），其中IgG型7例，IgA型1例，轻链型1例。
发生硼替佐米相关周围神经病变的多发性骨髓瘤患者治疗前后不同部位电生理指标比较[M（Q1，Q3）]
发生硼替佐米相关周围神经病变的多发性骨髓瘤患者治疗前后不同部位电生理指标比较[M（Q1，Q3）]
| 部位 | 例数 | 神经传导速度（cm/ms） | 远端潜伏期（ms） | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗后 | Z值 | P值 | 治疗前 | 治疗后 | Z值 | P值 | ||
| 尺神经 | |||||||||
| 感觉神经 | 40 | 58.90（54.18，67.00） | 42.85（29.06，45.83） | -5.37 | <0.001 | 3.15（2.60，3.50） | 6.25（5.83，7.91） | -5.23 | <0.001 |
| 运动神经 | 40 | 60.00（56.00，68.00） | 55.10（48.50，60.83） | -5.28 | <0.001 | 3.17（2.80，3.44） | 4.45（4.29，4.60） | -5.10 | <0.001 |
| 正中神经 | |||||||||
| 感觉神经 | 40 | 59.90（55.48，69.00） | 41.50（0.00，45.60） | -5.37 | <0.001 | 3.10（2.20，3.48） | 4.70（0.00，5.08） | -3.97 | 0.690 |
| 运动神经 | 40 | 55.20（51.00，56.68） | 50.00（45.70，54.18） | -5.23 | <0.001 | 3.31（2.95，3.58） | 5.70（5.24，5.88） | -5.33 | <0.001 |
| 腓总及腓浅神经 | |||||||||
| 感觉神经 | 40 | 67.90（58.33，70.38） | 13.90（0.00，40.00） | -5.44 | <0.001 | 2.79（1.95，3.10） | 0.95（0.00，6.88） | -2.21 | 0.027 |
| 运动神经 | 40 | 58.10（55.30，67.68） | 40.60（39.00，46.20） | -5.51 | <0.001 | 3.20（2.80，3.59） | 7.34（6.90，7.60） | -4.90 | <0.001 |
| 部位 | 例数 | 波幅（mV） | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗后 | Z值 | P值 | ||
| 尺神经 | |||||
| 感觉神经 | 40 | 5.00（4.00，6.00） | 1.40（0.00，4.00） | -4.88 | <0.001 |
| 运动神经 | 40 | 6.00（5.00，7.83） | 5.65（3.70，7.28） | -4.33 | <0.001 |
| 正中神经 | |||||
| 感觉神经 | 40 | 5.85（4.05，8.98） | 1.60（0.00，3.20） | -5.09 | <0.001 |
| 运动神经 | 40 | 5.00（4.05，6.00） | 4.15（2.80，4.58） | -4.99 | <0.001 |
| 腓总及腓浅神经 | |||||
| 感觉神经 | 40 | 4.60（3.00，5.80） | 0.00（0.00，2.80） | -5.38 | <0.001 |
| 运动神经 | 40 | 5.00（4.00，6.00） | 1.65（0.93，2.73） | -5.02 | <0.001 |
40例BIPN患者中24例行FISH检测，其中19例（79.2%）染色体突变。单纯13q14缺失2例（8.3%），单纯1q21扩增3例（12.5%），单纯IgH重排2例（8.3%），混合型异常12例（50.0%）。混合型异常12例中，13q14缺失+1q21扩增2例（8.3%），13q14缺失+1q21扩增+TP53突变3例（12.5%），IgH重排+1q21扩增1例（4.2%），IgH重排+1q21扩增+TP53突变1例（4.2%），IgH重排+13q14缺失1例（4.2%），IgH重排+13q14缺失+1q21扩增3例（12.5%），IgH重排+13q14缺失+1q21扩增+TP53突变1例（4.2%）。
本研究显示，β2-MG可能为BIPN发生的危险因素，β2-MG水平越高，发生BIPN的风险越大；血肌酐水平高也可能是PN发生的危险因素。这两项实验室指标均提示患者有肾功能损害，Hanewinckel等[7]对无周围神经症状患者进行研究发现，肾功能不全者较易出现腓肠感觉神经动作电位波幅异常，认为中度肾功能不全可能导致周围神经功能障碍，但没有神经病变的症状或体征。因此，高β2-MG和高肌酐的肾功能不全MM患者可能更易并发PN。
本研究结果还显示，血清IgA、IgG、IgM水平与BIPN的发生相关，上述免疫球蛋白水平越高，BIPN的发生风险越高。吴悦等[8]对90例MM患者研究发现，免疫固定电泳结果及与其对应的免疫球蛋白检测结果均有不同程度提高，其他正常的免疫球蛋白受到抑制，即免疫球蛋白水平与M蛋白的水平呈正相关。众多研究表明M蛋白引起PN的主要机制是M蛋白介导了免疫反应。M蛋白可靶向髓鞘相关糖蛋白，同时激活补体，导致髓鞘产生裂隙，进而脱落，引起脱髓鞘病变[9]。综上所述，免疫球蛋白水平高的MM患者更易并发PN。
本研究中，40例BIPN患者在硼替佐米治疗前后进行了神经电生理检测，包括NCV、DL和波幅，结果显示，经硼替佐米治疗后，MM患者NCV均有不同程度降低、DL延长及波幅降低现象，同时还发现感觉神经异常发生率明显高于运动神经，这与文献[10，11，12]结果一致。其原因可能与感觉神经和运动神经解剖结构不同相关，感觉神经纤维比运动神经纤维纤细，运动神经纤维的髓鞘包裹更为完整，这也可以解释本研究神经病变类型以脱髓鞘病变更常见这一现象。Cavaletti等[13]对硼替佐米治疗后的小鼠坐骨神经进行病理检查，显示出病变主要累及Schwann细胞和髓鞘，而轴突变性少见。另有学者认为，硼替佐米主要影响感觉神经元，神经轴突功能障碍只是继发性改变，从而影响轴突运输[14]。对于BIPN的神经损伤病理类型存在争议，有的以轴突变性为主，有的以脱髓鞘病变为主，还有两者混合型，如需确定病理类型还需进一步进行病理检查，但病理检查为一项有创检查手段，实施困难，目前鲜见相关研究报道。
本研究对24例BIPN患者进行了FISH检测，其中12例患者RB1和D13S319基因位点缺失，两基因位于13q14，主要参与细胞的增殖和分化，与MM的发生相关，具体机制不详[15]。13q14缺失在MM患者中较常见，但是值得关注的是，RB1单等位基因缺失与正常基因转录和pRb表达有关，pRb抑制白细胞介素6（IL-6）基因转录[16]，高水平IL-6与神经病理性疼痛的发生相关[17]。另外，本研究14例患者1q21扩增，1q21扩增在初诊MM患者中检出率为20%~30%，主要包含细胞因子IL-6受体、髓样细胞白血病1（MCL1）、蛋白激酶调控亚基1B、BCL9、ILF2、PSMD4、ANP32E、UBAP2L、UBE2Q1等[18]。其中MCL1广泛表达于淋巴组织的生发中心细胞、正常组织的上皮细胞、神经内分泌细胞等，是维持神经发育、淋巴细胞发育等生理功能所必需的基因[19]。本研究中有9例IgH重排患者，主要检测CCND1、MAFB、CCND3三个基因位点的缺失情况。其中CCND1基因主要合成cyclin D1，cyclin D1参与调控Schwann细胞发育的增殖过程，轴突切断后cyclin D1表达上调并转运到Schwann细胞核中，有利于轴突损伤的修复[20]。本研究中5例患者TP53基因突变，TP53基因为位于17p13的肿瘤抑制基因，其突变主要见于晚期MM患者，目前研究暂未发现其与PN的发生相关[16]。
目前MM治疗的新药不断出现，如新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米和伊沙佐米[21]，它们比传统药物有更强的抗骨髓瘤作用，且减少了PN的发生。此外抗CD38单抗的临床应用为MM治疗带来了新希望[22]。本研究后续将扩大样本量，纳入更多符合标准的患者，进一步探讨BIPN患者的临床特征、电生理特点及其与分子遗传学的关联，为临床诊疗、预防及药物研究提供依据。
所有作者均声明不存在利益冲突
本研究得到了盐城市第一人民医院血液科全科室人员工作支持
