探讨维布妥昔单抗（BV）联合CHP（环磷酰胺、表柔比星、泼尼松）方案治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的原发皮肤间变大细胞淋巴瘤（PC-ALCL）的效果及安全性。
回顾性分析山东大学齐鲁医院2021年6月收治的1例ALK阳性PC-ALCL患者的诊疗过程，并复习相关文献。
该患者接受CHOP方案治疗1个疗程，BV联合CHP方案化疗5个疗程，疗效良好，创面愈合，且未出现严重不良反应。
成年ALK阳性PC-ALCL患者表现出很高的侵袭性，可考虑早期积极干预。BV联合CHP方案治疗ALK阳性PC-ALCL安全有效。
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原发皮肤的间变大细胞淋巴瘤（PC-ALCL）是一种原发于皮肤的T细胞淋巴瘤，临床较为罕见[1]。间变性淋巴瘤激酶（ALK）多表达于系统型间变大细胞淋巴瘤（S-ALCL），ALK阳性PC-ALCL罕见。现对我院诊治的1例ALK阳性PC-ALCL患者进行报道并复习相关文献。
患者，男性，41岁，2021年4月右侧大腿外侧皮肤多发红斑丘疹，伴瘙痒（图1A），于外院诊为"皮囊炎"。经火疗、服用中药后效果不佳，丘疹扩大破溃，中间可见脓性分泌物，于当地医院行脓肿切开引流术后创面不愈合。2021年6月29日就诊于我院。查体：右侧大腿外侧见2 cm×3 cm创面，深达深筋膜层，创面覆有脓性分泌物，周围红肿，触之疼痛（图1B），于局部麻醉下行右下肢清创和局部皮瓣转移修复术，术后创面不愈合，外用表皮生长因子，创面扩大至3 cm×4 cm。8月27日行右下肢皮损组织活组织检查，病理结果提示水肿组织间查见显著异型细胞（图2A）。免疫组织化学检查：ALK（图2B）、CD30（图2C）、CD4、CD2均阳性，TIA-1部分阳性，S-100、SOX-10、CD68、CD3、CD20、SMA、MyoD1、Desmin、CK、CD1a均阴性，Ki-67大细胞增殖指数高（图2D）。考虑为原发于皮肤的CD30阳性T细胞增生性病变，符合PC-ALCL。PET-CT提示：右股根部外侧术区局部皮肤局限性增厚且高度摄取氟代脱氧葡萄糖（FDG），考虑肿瘤残留可能大；全身多骨骼/髓淋巴瘤浸润不除外。
2021年9月患者在外院就诊，乳酸脱氢酶（LDH）正常，EBV-DNA未检出，骨髓细胞学未见明显异常。确诊为非霍奇金淋巴瘤ALK阳性间变大细胞淋巴瘤（ALCL）T2aN0M0，年龄校正的国际预后评分（aaIPI）评分0~1分，给予1个周期CHOP（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼尼松）方案化疗，疗效欠佳，创口先缩小后增大至7.5 cm×7.5 cm（图1C），期间多次就诊于我院清创换药，创面难以愈合。患者右腹股沟区触及新发肿物，抗炎后自行消退，考虑炎症反应性淋巴结肿大。分别于2021年10月22日、11月12日给予2、3个周期维布妥昔单抗（BV）联合CHP（BV 1.8 mg/kg，142 mg第1天；环磷酰胺1.5 g第1天；表柔比星150 mg第1天、泼尼松100 mg第1天至第5天）方案治疗，2个周期后PET-CT评价疗效为部分代谢缓解。2021年12月8日至2022年1月23日患者于我院行第4~6个周期BV联合CHP方案治疗，6个周期治疗后创面愈合（图1D）。建议再行2个周期化疗，患者自感无不适后，拒绝继续治疗，现已失访。
ALCL是一种表达CD30的外周T细胞淋巴瘤（PTCL），占PTCL和NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）的13.8%[1]，亚洲人群中男女发病率分别为3.8/100万人年、2/100万人年[2]。ALCL典型的形态学表现为细胞体积大，中等核质比，偏心性马蹄形或肾形细胞核，在胞膜和高尔基区均匀高表达CD30染色。PC-ALCL好发于成年人，中位发病年龄约为60岁[3]，男性多见，大多表现为孤立性结节，10%~42%的病灶可部分或完全自发消退，但高达39%的患者治疗后可复发，主要为皮肤复发，皮外受累为10%~15%。但PC-ALCL预后良好，5年总生存（OS）率为90%[1]。S-ALCL是ALCL最常见的类型，多以淋巴结肿大为首发表现，结外器官受累可见于皮肤、软组织、肝脏、骨骼和骨髓等，疾病呈侵袭性进展，预后较PC-ALCL差。由于不同的临床特点和预后，二者治疗方案有很大差异。2021年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐S-ALCL的一线治疗方案为CHOPE±放疗[4]，而PC-ALCL需根据分级制订治疗方案。对于孤立或局部病灶，推荐手术切除±放疗或仅放疗，广泛病灶可考虑单药化疗，多药化疗用于皮肤外侵犯或病灶进展迅速时[4,5]。
ALK是一种酪氨酸激酶受体，在ALCL中首次被发现，并因此命名。根据是否表达ALK蛋白，S-ALCL又可进一步分为ALK阴性ALCL和ALK阳性ALCL。55%的S-ALCL患者表达ALK蛋白，其主要生物学特征是染色体易位形成ALK融合基因。经典型融合基因是t（2；5）（p23；q35）形成的骨髓增殖性肿瘤（MPN）-ALK，在细胞质和细胞核中表达；约15%的ALK阳性ALCL仅在细胞质中表达MPN-ALK以外的融合基因[6]。95%的儿童和青少年S-ALCL患者表达ALK蛋白，中位年龄为30岁，明显低于ALK阴性患者。ALK阳性是S-ALCL预后较好的标志，其5年OS率为79.8%，显著高于阴性患者的32.9%[7]。皮肤中检测到ALK蛋白通常认为是S-ALCL累及皮肤的标志，由于S-ALCL和PC-ALCL形态学特征相似，仅根据形态学特点无法鉴别，因此所有PC-ALCL患者都应行全身检查，以排除S-ALCL。
目前尚不清楚ALK蛋白的表达及类型对于PC-ALCL病程和预后的影响。在PubMed、万方数据库、中国知网数据库中进行检索，删除重复及诊断不明确的病例，共纳入24篇[8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31]，35例是关于ALK阳性PC-ALCL文献报道。总结有限的ALK阳性PC-ALCL病例报道发现，患者中位年龄为26.5岁，低于PC-ALCL中位年龄60岁，表明ALK蛋白更常在年轻患者中表达。22.9%（8/35）患者为多发病灶，且较孤立病灶更易复发[HR=5.8（1.3，26.7），P=0.024]；54.2%（13/24）患者表达经典融合蛋白MPN-ALK，ALK的类型对PC-ALCL的预后差异无统计学意义。经过28个月（12~46.5个月）中位随访，5.7%（2/35）患者病灶自发消退，31.4%（11/35）复发，14.3%（5/35）进展为多系统疾病，11.4%（4/35）因疾病死亡，这与PC-ALCL病程相似。然而成年（≥18岁）患者较儿童（<18岁）疾病复发率和进展率更高，6.3%（1/16）儿童复发且进展为S-ALCL，死于疾病进展；52.6%（10/19）成年患者复发，其中21.1%（4/19）进展为S-ALCL，15.8%（3/19）死于疾病进展。目前对于ALK阳性PC-ALCL治疗方法各异，结果和预后也各不相同。儿童患者的惰性病程和预后与PC-ALCL患者总体相似，切除或放疗可取得良好的疗效，但成年患者表现出了更高的侵袭性，可考虑早期积极干预。靶向药物的问世改善了患者的临床预后，如克唑替尼，其对应靶点为ALK、HGDR、ROS1、RON。有研究表明口服克唑替尼在复发难治ALK阳性S-ALCL患者中具有很好的疗效[32]，有望应用于ALK阳性PC-ALCL患者。BV是一种靶向CD30的抗体药物偶联物，被证明其客观缓解和无进展生存均优于甲氨蝶呤和贝沙罗汀[33]，已获批用于复发难治ALCL的二线治疗。本例患者病理形态学符合ALCL，免疫组织化学提示ALK阳性，经PET-CT及骨髓细胞学检查后确诊为ALK阳性的PC-ALCL，鉴于成年患者具有更高的侵袭性，且病灶感染，反复清创后难以愈合，为避免化疗所致免疫力低下，遂给予CHOP方案治疗。患者病灶进展迅速，故采用多药化疗方案，给予BV+CHP方案多个周期治疗后创口愈合。鉴于PC-ALCL的高复发率，仍需行长期随访才能评估疗效。
综上所述，皮肤淋巴瘤罕见，易被误诊，需提高对该类疾病的认识以实现早期诊断。病理检查是诊断皮肤淋巴瘤的金标准，然而S-ALCL和PC-ALCL形态学特征相似，仅根据病理结果无法鉴别，因此ALCL患者均应行全身影像学检查以明确诊断。ALK蛋白的表达对PC-ALCL患者的诊断和治疗提出了挑战，然而由于ALK蛋白在PC-ALCL中的表达罕见，目前少有病例报道。ALK阳性PC-ALCL患者的预后及其理想治疗方法仍需进一步探索。
所有作者均声明不存在利益冲突
