弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是侵袭性淋巴瘤中最常见的亚型，复发难治DLBCL患者预后较差，临床尚缺少有效的标准治疗方案。如何对复发难治DLBCL患者进行有效治疗一直是研究的热点，目前的新药/技术研究包括双特异性抗体治疗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法、抗体偶联药物（ADC）治疗等。文章就第64届美国血液学会（ASH）年会关于DLBCL的靶向药物/细胞治疗进展进行综述。
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B细胞非霍奇金淋巴瘤是常见的淋巴瘤亚型，其中弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性淋巴瘤亚型，抗CD20单抗联合化疗是目前推荐的DLBCL治疗方案，但仍有约1/3的患者在一线治疗后复发或难治。对于这一部分患者，挽救化疗后疗效有限且维持时间较短，自体干细胞移植仅能使得一部分患者生存获益，临床上需要新的治疗方案来改善这部分患者的生存。新型靶向药物或细胞治疗是近年开展的拟用于改善一线治疗失败患者疗效的重要方向，如双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、抗体偶联药物（ADC）、免疫检查点抑制剂及小分子药物治疗等，在此对第64届美国血液学会（ASH）年会中DLBCL部分靶向药物的临床试验进展进行综述。
双特异性抗体是一种新型的靶向药物，通过人为构建具有两个不同抗原结合位点的分子，使效应细胞和靶细胞连接，并激活效应细胞，从而形成有效杀伤。目前双抗作用的机制主要包括桥接细胞、受体阻断、受体活化、辅因子拟态、Ⅰ/Ⅱ型搭车效应等。目前成功的双特异性抗体主要针对CD19和CD20靶点，抗体另一端靶向T细胞，如CD3、4-1BB等靶点[1]。
奥尼妥单抗为抗CD3×CD20双特异性抗体。在ELM-2研究（NCT03888105）中纳入121例复发难治DLBCL患者，均为≥2线治疗后复发难治患者。经过第1个周期的剂量爬升，患者在2~4个周期开始接受每周160 mg奥尼妥单抗静脉注射治疗，在第4个周期后接受每2周320 mg奥尼妥单抗维持治疗。中位随访时间17.1个月，在接受疗效评估的90例患者中，客观缓解率（ORR）达53%（48/90），其中完全缓解（CR）率为37%（33/90）。117例（97%）患者出现治疗相关不良反应（TEAE），8例患者因不良反应导致治疗中断。常见TEAE包括细胞因子释放综合征（CRS）（53%）、发热（41%）、贫血（34%）。2例发生5级TEAE，35%和13%的患者分别发生1级和2级CRS，2例患者发生2级免疫相关神经毒性综合征（ICANS），奥尼妥单抗在产生持久疗效的同时仅发生低级别的CRS和ICANS，安全性可控[2]。
莫妥珠单抗同样靶向CD3×CD20双靶点。在一项临床试验（NCT03677154）中，共纳入54例初治DLBCL患者，均为年龄≥80岁或60~79岁伴有日常生活活动能力（ADL）损伤和心、肾、肝功能减退的并发症。经过第1周期的剂量爬升，患者在第2~8个周期每个周期接受1次13.5 mg或30 mg莫妥珠单抗治疗。所有患者中位年龄83岁。中位随访时间23.3个月，最佳ORR达56%（30/54），CR率为43%（23/54）。在治疗结束时ORR达43%（23/54），CR率为35%（19/54），部分缓解（PR）率为7%（4/54），疾病稳定（SD）率7%（4/54），疾病进展（PD）率33%（18/54）。12个月无进展生存（PFS）率39%。98%患者发生不良反应，其中48%患者发生3~4级不良反应。常见TEAE包括皮疹（31%）、CRS（26%）、疲劳（26%）。14例发生1~2级CRS，所有患者未发生3级CRS，未发生ICANS。莫妥珠单抗显示一定的疗效和可控的安全性，为老年初治且无法接受标准免疫化疗的DLBCL患者提供了一个化疗以外的治疗选择[3]。
艾可瑞妥单抗是靶向CD3×CD20的皮下注射用双特异性抗体。EPCORE NHL2研究（NCT04663347）纳入29例CD20阳性并可接受自体干细胞移植（ASCT）的复发难治DLBCL患者，研究方案为艾可瑞妥单抗+RDHAX/C，在3个周期后若患者无法进行ASCT治疗，则继续艾可瑞妥单抗单药治疗至PD或患者无法继续治疗。中位随访时间9.2个月，26例患者进行疗效评估，ORR 85%（22/26），CR率65%（17/26），PR率19%（5/26）。后续接受移植的15例患者，ORR 100%（15/15），CR率80%（12/15），PR率20%（3/15）。后续接受艾可瑞妥单抗治疗的11例患者，ORR 64%（7/11），CR率45%（5/11），PR率18%（2/11）。常见TEAE包括血小板减少症（69%）、贫血（45%）、CRS（41%）、中性粒细胞减少症（41%）。CRS均为1~2级，1级31%，2级10%。1例发生ICANS，并在缓解后退出研究。该研究提示艾可瑞妥单抗+R-DHAX/C方案在复发难治DLBCL患者中有较高的ORR和CR率，使得一部分患者成功进入到ASCT阶段，且安全性可耐受。在数据截止时，多数接受ASCT的患者仍处于CR状态[4]。
格菲妥单抗为CD3×CD20双特异性抗体，其CD3∶CD20为2∶1。在一项临床试验（NCT03467373）的更新数据中，研究纳入56例初治DLBCL患者，治疗使用格菲妥单抗+ RCHOP方案，共接受6~8个周期治疗，从第2个周期开始格菲妥单抗剂量爬升，从第3个周期开始接受30 mg格菲妥单抗治疗。中位随访时间5.6个月，在接受疗效评估的46例患者中，ORR 93.5%（43/46），CR率76.1%（35/46）。71.4%患者发生≥3级不良反应，其中23.2%与格菲妥单抗相关。5级不良反应发生在5.4%患者中，其中2例为新型冠状病毒感染，1例为利妥昔单抗注射相关反应（IRR）。32.1%患者发生严重不良反应（SAE），其中8.9%与格菲妥单抗相关。10.7%患者发生1~2级CRS，未发生3~5级CRS。39.3%患者发生神经不良反应（NAE），其中1~2级NAE 20例，3级NAE 2例[5]。格菲妥单抗+ R-CHOP方案治疗DLBCL显示较好的疗效，在接受格菲妥单抗相关治疗后，患者具有更低的复发率。
在另一项临床试验（NCT03075696）的更新数据中，入组采用格菲妥单抗治疗的61例复发难治大B细胞淋巴瘤患者（41例为DLBCL）。中位随访时间18.1个月，治疗结束时CR率74%（45/61），PD率2%（1/61）；治疗结束后第12个月CR率56%（34/61），PD率2%（1/61）[6]。
目前CD19+ CAR-T治疗已经在急性淋巴细胞白血病以及多种类型的B细胞淋巴瘤中广泛应用，尤其是复发难治DLBCL中。
rapcabtagene autoleucel为抗CD19 CAR-T，可靶向杀伤CD19+ B肿瘤细胞。在一项临床试验（NCT03960840）中，纳入45例复发难治DLBCL患者，CAR-T共分为4个剂量组（DL），DL1为2.5×106，DL2为12.5×106，DL3为25×106，DL4为40×106，4组分别纳入4、28、7、6例患者。中位随访时间10个月，DL2剂量组患者CR率61%，11例患者在6个月后仍处于CR状态，中位缓解持续时间（DOR）未达到。在接受安全性评估的45例患者中，96%患者发生不良反应，其中89%患者发生3级不良反应。15例发生CRS，其中10例为DL2组（1例发生4级CRS）。5例发生ICANS，其中3例发生在DL2组中（2例发生3级ICANS）。rapcabtagene autoleucel治疗具有持久的疗效与可控的安全性，DL2组12.5×106 CAR+细胞被确定为Ⅲ期试验的推荐剂量[7]。
ADC是由靶向肿瘤特异性抗原，如CD79b、CD19、CD30的单克隆抗体与不同数目、不同种类的细胞毒药物通过连接子偶联而成，能够通过单克隆抗体的靶向作用，使细胞毒药物杀伤目标细胞。
Pola为抗CD79b ADC。在一项临床试验（NCT04833114）中，纳入41例复发难治DLBCL患者，对其进行至少2个周期的Pola+R-ICE（利妥昔单抗+异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）方案治疗，CR患者可进行ASCT或第3个周期Pola-R-ICE方案治疗，PR或SD患者可进行第3个周期Pola-R-ICE方案治疗。38例患者接受疗效评价，2个周期治疗后ORR 92%，CR率55%，PR率37%。在治疗结束时ORR 89%，CR率61%。TEAE主要包括贫血（78%）、恶心（70%）、血小板减少症（70%）、白细胞减少症（50%）、疲劳（48%）、中性粒细胞减少症（48%）等。≥3级TEAE主要包括贫血（43%）、血小板减少症（43%）、中性粒细胞减少症（43%）。10例发生1~2级神经系统不良反应[8]。
在另一项随机对照研究（NCT02257567）中，纳入80例不适合ASCT的复发难治DLBCL患者，随机接受Pola+苯达莫司汀+利妥昔单抗或者利妥昔单抗方案治疗。在Pola+利妥昔单抗组中最佳ORR达62.5%，最佳CR率52.5%，中位DOR为10.9个月，中位PFS时间9.2个月，中位OS时间12.4个月。在利妥昔单抗组中最佳ORR达25.0%，最佳CR率22.5%，中位DOR为10.6个月，中位PFS时间3.7个月，中位OS时间4.5个月。87.2% Pola+利妥昔单抗组患者发生3~4级不良反应，53.8%患者发生SAE。该研究认为Pola+利妥昔单抗治疗能够提高疗效[9]。Pola+R-ICE或Pola+利妥昔单抗方案均一定程度上提高了复发难治DLBCL患者疗效，这为Pola在复发难治DLBCL患者临床使用提供了可靠依据。
ZV为抗ROR1 ADC。ROR1为一类跨膜蛋白，在血液系统恶性肿瘤中过表达。WAVELINE-001试验（NCT03833180）共纳入54例非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者，其中15例为DLBCL，在更新数据显示，中位随访时间15.3个月，DLBCL患者ORR 33%（5/15），CR率20%，PR率13%，中位DOR 4.6个月，中位OS时间9.1个月，中位PFS时间3.9个月。40例发生TEAE，其中28例发生3~4级不良反应[10]。
免疫细胞活化中的抑制性信号被称为免疫检查点，免疫检查点抑制剂是针对这些靶点和通路研发的靶向药物，目前主要包括抗程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体配体（PD-L1）单抗、抗CTLA-4单抗，通过阻断这些通路，可以解除并逆转T细胞受到的免疫抑制，并活化T细胞产生抗肿瘤作用。此外，淋巴瘤细胞上高表达的CD47能够与巨噬细胞上的SIRPα相结合，抑制巨噬细胞的吞噬功能，针对该通路的抗CD47/SIRPα单抗的研究正在开展中。
特瑞普利单抗为抗PD1单抗。在TREND试验（NCT04058470）的更新数据中，研究纳入37例初治DLBCL患者，中位年龄为67岁，在6个周期R-CHOP方案治疗前对其进行2个周期240 mg特瑞普利单抗联合375 mg/m2利妥昔单抗治疗。中位随访时间8.2个月，34例患者接受疗效评估，CR率44.1%（15/34），1年PFS率81.2%，1年OS率88.4%。97.3%患者发生TEAE，主要包括肝功能异常（43.2%）、贫血（43.2%）、淋巴细胞减少症（32.4%）、中性粒细胞减少症（27.0%）等[11]。这种治疗策略的疗效需要进一步的临床研究来确认。
莫洛利单抗为抗CD47单抗。在一项的临床试验（NCT02953509）中，研究纳入33例不适合ASCT或ASCT后复发的复发难治DLBCL患者，治疗方案使用莫洛利单抗+R-GemOx（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）方案。中位随访时间11.3个月，ORR 51.5%，其中CR率39.4%，中位DOR为18.0个月。TEAE主要包括疲劳（69.7%）、贫血（69.7%，≥3级为60.6%）、腹泻（60.6%）等。6.1%患者因不良反应导致治疗中断[12]。与当前标准的治疗方案相比，M+R-GemOx方案具有一定的疗效，但也具有一定的血液学不良反应。
BTK是B细胞受体信号转导通路中的一个关键激酶，在B淋巴细胞发育的整个阶段几乎均有表达。靶向抑制BTK可抑制B细胞受体（BCR）及其下游信号通路的活化，能够抑制B细胞恶性肿瘤的生长。BTK抑制剂在套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、DLBCL均有广泛应用。第1代BTK抑制剂具有一定的脱靶抑制作用，相较而言，二代BTK抑制剂对于靶点的选择性更高。
泽布替尼为第2代BTK抑制剂。在一项泽布替尼联合来那度胺的试验（NCT04436107）中，研究纳入27例复发难治DLBCL患者，泽布替尼分别联合15 mg（6例）、20 mg（10例）、25 mg（11例）来那度胺。中位随访时间8.3个月，ORR 51.9%，CR率22.2%。其中泽布替尼联合25 mg来那度胺患者最佳ORR达90.9%，CR率36.4%。96.3%患者发生TEAE，其中63.0%患者发生≥3级TEAE[13]。
阿卡替尼为第2代BTK抑制剂。在一项阿卡替尼+R-ICE方案的试验（NCT03736616）中，研究纳入26例复发难治DLBCL患者，分为A组（适合ASCT患者，19例）与B组（不适合ASCT患者，7例）。A组中16例患者完成3个周期治疗，ORR达74%，CR率53%，PR率21%，其中68%（13/19）患者按计划接受ASCT治疗。3~4级TEAE主要包括血小板减少症（46%）、中性粒细胞减少症（30%）等。5例发生SAE[14]。
综上，随着对DLBCL发病机制的研究深入，以及靶向治疗的研究进展，DLBCL患者的治疗选择不断增加，部分患者有生存获益。尽管不同靶点的靶向药物层出不穷，但多数靶向药物的靶点同时广泛表达在正常体细胞上，如何使药物在杀伤肿瘤细胞的同时，减少治疗相关不良反应的发生是未来研究的方向之一。除上述所提到的药物外，还有其他的靶向药物在淋巴瘤中的研究正在开展。希望随着新的治疗药物和治疗方案的不断涌现，更有效且经济的药物将会使DLBCL患者的生存情况不断获得改善。
所有作者均声明不存在利益冲突
