分析费城染色体阳性急性髓系白血病（Ph+ AML）的临床特点。
收集2021年9月至2022年9月盐城市第一人民医院收治的3例Ph+ AML患者资料，分析诊疗经过，并复习相关文献。
3例患者经形态学及免疫分型检查诊断为急性髓系白血病（AML），且检测到t（9；22）。其中例2合并近四倍体染色体核型，例3合并+8号染色体。例1及例3均检测到BCR-ABL p210；例2 BCR-ABL检测阴性，考虑与其复杂核型相关。例1检测到IDH1突变，例2合并WT1高表达（表达量2.28%），且检测到RUNX1、IDH1、STAG2突变。例1采用传统"3+7"方案化疗后达完全缓解（CR），后因经济原因于第2个周期巩固治疗后放弃，仅口服达沙替尼，2022年7月28日复发后死亡；例2采用伊马替尼、阿扎胞苷联合HAG（高三尖杉酯碱、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子）方案化疗后达CR，截至2022年9月仍处于缓解状态；例3采用伊马替尼、阿扎胞苷联合维奈克拉治疗未达CR，截至2022年9月仅口服伊马替尼靶向治疗。
Ph+ AML发病率较低，预后不佳，目前尚无统一治疗方案，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合化疗可提高CR率，CR后尽早行异基因造血干细胞移植，可改善患者预后。
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急性髓系白血病（AML）是最常见的急性白血病类型，以髓系造血干祖细胞的恶性克隆为特征，在临床、细胞遗传学及分子生物学方面具有高度异质性，50%~60% AML患者合并异常染色体核型[1]。费城染色体（Ph）由t（9；22）（q34；q11.2）易位形成，多见于慢性粒细胞白血病（CML）及部分急性淋巴细胞白血病（ALL）患者，在0.5%~3.0% AML患者中可检出[2]。在2022年世界卫生组织（WHO）髓系肿瘤分类中将Ph+ AML定为伴有重现性遗传学异常的独立亚型，预后差，复发率高，未进行造血干细胞移植患者的中位总生存（OS）时间为7~9个月[3,4]。本研究回顾性分析我院诊治的3例Ph+ AML患者的临床及实验室特征，并复习相关文献。
例1，女性，52岁，2021年9月14日因反复头晕、乏力1个月就诊我院。血常规示：白细胞计数21.23×109/L，血红蛋白112 g/L，血小板计数2 109×109/L，中性粒细胞计数6.81× 109/L，外周血原始细胞比例0.42，进一步行骨髓细胞学检查考虑AML（M5可能性大）。流式细胞术免疫分型：在CD45/SSC点图上设门分析，原始向单核细胞延伸的分布区域可见异常细胞群体，约占有核细胞总数64.9%，表达CD13、CD38，部分细胞表达CD33、CD34、CD36、CD64、CD117，考虑AML。骨髓活组织检查示：骨髓增生较活跃（造血组织占70%），幼稚样细胞比例增高。融合基因检测：BCR-ABL1 p210阳性。IDH1检测到错义突变。染色体核型分析示：46，XX，t（9；22）（q34；q11）[20]。胸、腹部CT检查：两肺纹理增多，胆囊结石，肝脾不大，未见淋巴结肿大。结合以上相关检查诊断为Ph+ AML。行血小板去除术后于9月20日开始IA（伊达比星15 mg第1天至第3天、阿糖胞苷165 mg第1天至第7天）方案化疗，并予水化碱化预防肿瘤溶解治疗，患者出现Ⅳ级血液学不良反应，故未采用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合治疗。10月19日复查骨髓细胞学示完全缓解（CR），微小残留病（MRD）未见异常免疫表达细胞，染色体核型：46，XX[20]，血常规基本正常出院，院外口服达沙替尼治疗。11月22日予IA（伊达比星10 mg第1天至第3天、阿糖胞苷165 mg第1天至第7天）方案联合达沙替尼巩固治疗，期间患者骨髓抑制严重，暂停达沙替尼，血常规恢复基本正常出院。患者因经济原因放弃治疗，仅口服达沙替尼。2022年7月24日患者因发热入院。血常规示：白细胞计数260.38×109/L，血红蛋白103 g/L，血小板计数18×109/L，中性粒细胞计数14.32×109/L，外周血原始细胞比例0.77，疾病复发，患者治疗不积极，于2022年7月28日死亡。
例2，女性，59岁，2021年12月12日因乏力、食欲减退1个月就诊。血常规示：白细胞计数11.5×109/L，血红蛋白72 g/L，血小板计数158×109/L，中性粒细胞计数0.4×109/L，外周血原始细胞比例0.12；骨髓细胞学检查考虑AML（原始幼稚单核细胞比例0.735，M5可能性大）；流式细胞术免疫分型：在CD45/SSC点图上设门分析，见86.1%幼稚细胞群体，表达DR、CD33、CD34、CD15、CD64、CD56、CD38，考虑AML。骨髓活组织检查：骨髓增生活跃，幼稚细胞散在可见。WT1基因转录表达量2.28%，检测到RUNX1基因p.Arg166Gln突变、IDH1基因p.Tyr208Cys突变、STAG2基因p.Pro67Leu突变。融合基因未检测到。荧光原位杂交（FISH）检测BCR-ABL阴性。染色体核型：84，XXXX，-1，-2，-der（9）t（9；22）（q34；q11），der（9）t（9；22）（q34；q11），-11，-12，-14，-15，-16，-18，der（22）t（9；22）（q34；q11）*2，+der（22）t（9；22）（q34；q11）[8]/55-56，XX，-X，+X，+2，+3，+4，+4，+6，+7，+8，-9，+9，t（9；22）（q34；q11），+10，+12，-13，-14，+14，-15，+16，+17，-18，-18，-19，+19，+19，+20，der（22）t（9；22）（q34；q11）[CP2]。腹部B型超声检查提示脾不大。结合以上检查诊断为Ph+ AML，并于12月28日予伊马替尼、阿扎胞苷联合半程HAG方案化疗，具体为伊马替尼0.4 g/d、阿扎胞苷120 mg第1天至第7天、高三尖杉酯碱1.6 mg第4天至第10天、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）300 μg。2022年1月20日复查骨髓细胞学提示化疗后骨髓抑制期，MRD未见异常免疫表达细胞，染色体核型：46，XX[20]。分别于2月7日、3月17日原方案巩固治疗，期间复查骨髓CR。6月9日、7月9日、8月19日予中剂量阿糖胞苷（6 g第1天至第3天）联合伊马替尼0.4 g/d治疗，共给予6次腰椎穿刺鞘内注射预防中枢神经系统白血病。末次骨髓穿刺时间7月7日，结果示CR，染色体核型正常，且未检测到融合基因及基因突变，截至2022年9月患者仍处于缓解中。
例3，男性，66岁，2022年4月28日因乏力至我院就诊。血常规示：白细胞计数112.35×109/L，血红蛋白34 g/L，血小板计数24×109/L，中性粒细胞计数29.21×109/L。外周血原始细胞比例0.50，骨髓细胞学检查考虑AML（原始幼稚单核细胞比例0.81）。流式细胞术免疫分型：在CD45/SSC点图上设门分析，见73.1%幼稚细胞，表达DR、CD33、CD117、CD13、CD56、CD38，部分表达CD14、CD64，考虑AML。融合基因BCR-ABL1（p210型）阳性。染色体核型分析结果为46，XY，t（9；22）（q34；q11）[17]/47，XY，idem，+8[1]/46，XY[1]。诊断为Ph+ AML，5月28日起予伊马替尼（400 mg/d）、阿扎胞苷（135 mg第1天至第7天）联合维奈克拉（第1天100 mg，第2天200 mg，第3天起400 mg）治疗，症状好转后院外服药，患者依从性差，未按期入院评估，9月2日患者乏力加重。血常规示：白细胞计数206.24×109/L，血红蛋白58 g/L，血小板计数90×109/L，中性粒细胞计数8.66×109/L，外周血原始细胞比例0.90，疾病进展，截至2022年9月患者放弃化疗，仅口服伊马替尼。
Ph染色体由9号及22号染色体异位形成，在分子学层面形成BCR-ABL融合基因，根据BCR断裂位点不同分为M型（e13a2、e14a2）、m型（e1a2）和u型（e19a2），分别编码p210、p190、p230融合蛋白，亦有部分罕见断裂位点形成少见的融合基因转录本。0.5%~3.0%的AML患者可检测到Ph染色体，由于这一类疾病较为罕见，目前鲜见大宗病例报道。Neuendorff等[4]汇总了126例Ph+ AML患者相关资料，结果发现30.9%表达p210，27.8%表达p190，2.4%为双表达，1.6%表达e6a2，其余患者未能明确其融合基因转录本。国内学者亦有报道15例Ph+ AML患者中有11例表达p210[5]。在Ph+ AML中BCR-ABL p210仍占多数，且易检测出罕见融合位点。本研究中3例AML患者经细胞形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学（MICM）分型诊断为Ph+ AML，其中例1、3检测到BCR-ABL p210融合基因，而例2未能检测到3种常见的转录本，其染色体核型伴有9号和22号染色体缺失、增加、衍生等异常，可能产生常规聚合酶链反应难以检测到的罕见断裂位点，遗憾的是由于标本量不足未能进一步检测。
2022年WHO关于髓系肿瘤和急性白血病分类标准中，将BCR-ABL阳性的AML单独列为伴有重现性遗传学异常亚型[3]，这一类疾病有别于CML急变期（CML-BC），既往无脾大、白细胞增高等CML特征，诱导缓解后Ph染色体较CML-BC更早转阴[6]。Eisfeld等[7]报道了15例Ph+ AML患者，47%伴有RUNX1突变，且合并RUNX1突变患者的OS率更高。CBFβ-MYH11、FLT3-ITD、CEBPA、NPM1、IDH1/IDH2、STAG2等AML常见突变亦能在Ph+ AML中检出[8,9,10]，提示Ph+ AML起源不同于典型CML-BC。本研究中，3例患者均未见脾大，且无白细胞增高病史，例1及例2均检测出IDH1突变，例2合并RUNX1、STAG2、WT1突变，2例患者经TKI联合化疗后达CR，染色体恢复正常，为诊断原发Ph+ AML提供了更有力的证据。
2022年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南将Ph+ AML列为不良预后组，并建议使用TKI治疗，但对于TKI的选择、剂量、持续时间以及联合化疗方案，目前尚未统一。Shao等[11]报道1例46岁Ph+ AML患者合并重症感染，在口服达沙替尼5周后达到缓解，对于不能耐受化疗的患者TKI可能是一个安全有效的选择。对于TKI联合化疗，有研究报道7例Ph+ AML患者采用TKI联合"3+7"方案化疗，6例获得了CR[5,9]；亦有研究报道显示TKI联合化疗较单纯化疗中位OS时间提高（18个月比9个月）[12]。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍是Ph+ AML长期生存无复发的唯一有效途径，Min等[13]统计了17例接受allo-HSCT治疗的Ph+ AML患者5年OS率达69.3%，12例未经移植的患者中位OS时间仅6.25个月。本研究中3例患者均未能行allo-HSCT，其中例1、2患者采用TKI联合传统化疗，诱导缓解后达CR，例3采用伊马替尼、阿扎胞苷联合维奈克拉治疗未能缓解。维奈克拉是选择性bcl-2抑制剂，NCCN指南推荐其联合去甲基化药物应用于不能耐受化疗的患者，郝李霞等[14]报道了1例64岁Ph+ AML患者经TKI联合地西他滨、DA方案诱导缓解后，采用TKI、维奈克拉联合低剂量地西他滨维持治疗，持续处于CR状态。本研究中患者未能从中获得缓解，可能需要更多病例来证实维奈克拉在Ph+ AML中的效应。
综上所述，Ph+ AML是一种较为少见的原发AML，其生物学特性有别于CML-BC，早期应用TKI联合化疗可提高CR率，达CR后尽早行allo-HSCT可有效改善患者预后。
所有作者均声明不存在利益冲突
