复发急性淋巴细胞白血病（ALL）是常见的成年人急性白血病之一，占成年人急性白血病的20%~30%^[1]。其中20%~30%的成年人ALL存在费城染色体（Ph），Ph是由位于9q34的ABL基因与位于22q11的BCR基因相互易位形成，从而表达具有高度酪氨酸激酶活性的致癌蛋白BCR-ABL1。其具有持续增强酪氨酸激酶活性的作用，这些异常激活的激酶干扰下游信号通路，导致细胞增殖增强、分化阻滞和抑制细胞凋亡^[2]。大部分BCR-ABL1阳性的ALL患者发病初期即可检测，由BCR-ABL1阴性ALL复发为BCR-ABL1阳性的ALL较为罕见^[3]。我们报道1例BCR-ABL1阴性ALL复发为BCR-ABL1阳性ALL患者，以提高对BCR-ABL1阳性ALL的认识。

患者，男性，63岁，2018年4月患者因胸痛至当地医院就诊。血常规：白细胞计数8.2×10⁹/L，血红蛋白157 g/L，血小板计数14×10⁹/L；骨髓象：有核细胞增生减低，原始幼稚淋巴细胞占0.42，过氧化物酶染色阴性；流式细胞术免疫分型：原始幼稚细胞B细胞占有核细胞总数约14.9%；免疫表型：CD34、CD19、CD10、CD58、HLA-DR阳性，CD13部分阳性，CD33少量阳性，CD117、CD3、CD4、CD5、CD7、CD2、CD20阴性；聚合酶链反应（PCR）检测白血病相关融合基因BCR-ABL1阴性；二代测序未发现突变基因；染色体核型：46，XY[6]。诊断为急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）。2018年5月1日给予VDCLP（长春新碱+柔红霉素+环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+泼尼松）方案化疗后达完全缓解（CR），2018年5月至2019年4月给予中剂量阿糖胞苷方案化疗4个疗程，EA（依托泊苷+阿糖胞苷）方案化疗5个疗程，VDCP（长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+泼尼松）方案化疗1个疗程，期间多次复查均CR，染色体正常核型。2019年11月4日复查骨髓象：增生活跃，淋巴细胞比例0.148，形态未见明显异常；微小残留病（MRD）0.9%；PCR检测BCR-ABL1 p190阳性；二代测序未发现突变基因；染色体核型：46，XY，t（9；22）（q34；q11.2）[1]/46，XY[19]，给予VDP（长春新碱+柔红霉素+泼尼松）方案化疗。2019年12月4日患者因肺部感染就诊于我院，行抗感染、止咳、祛痰等治疗，并给予达沙替尼100 mg 1次/d口服。2020年1月16日骨髓象提示CR，MRD阴性，BCR-ABL1 p190阴性。感染症状好转后出院。2020年4月患者再次就诊于我院，复查骨髓象CR，MRD阴性，BCR-ABL1 p190/ABL 0.003 2%；给予CAG（环磷酰胺+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子）方案联合达沙替尼化疗后出院，院外继续口服达沙替尼100 mg 1次/d，定期于当地医院复查，截至2021年3月仍持续CR，后失访。

2016年世界卫生组织（WHO）基于细胞遗传学和分子异常对ALL分类进行了调整，其中包括伴t（9；22）（q34.1；q11.2）/BCR-ABL1的原始B淋巴细胞白血病/淋巴瘤^[4]。在Gökbuget和Hoelzer^[5]报道的成年人ALL预后危险度分组中，BCR-ABL阳性患者被纳入预后不良分组。BCR-ABL1融合基因根据BCR基因断裂点的位置可分为BCR-ABL1 p210、BCR-ABL1 p190和BCR-ABL1 p230，不同的亚型影响疾病的表型。编码p190的e1a2融合转录本在大多数Ph阳性ALL患者中可见，本例患者复发后检测出BCR-ABL1 p190（ela2+），结合Kurt等^[6]报道的19例晚期出现Ph的患者，发现在晚期出现Ph的ALL患者中，BCR-ABL1 p190是更为常见的亚型^[6,7]。有研究发现，在小鼠模型中p190的酪氨酸激酶活性至少是p210的5倍，与疾病进展高度相关。携带p190的患者复发率更高^[6,8]。

本例患者复发后出现Ph，这种情况首先考虑患者疾病初始阶段即有少量Ph阳性细胞克隆，可能由于Ph阳性细胞处于有丝分裂中期或数量较少，故检测阴性，但经过多个周期的化疗，这些Ph阳性细胞在细胞毒性化疗药物的选择压力下被筛选出来并产生增殖优势^[9]；其次，可能是由于白血病细胞中存在亚克隆^[10]，这种亚克隆最初无法通过细胞遗传学方法检测到。还有一种可能性是由于骨髓中遗传物质的不稳定性导致白血病克隆演化，停止化疗可能诱发了新的白血病克隆产生的环境^[11]。本例患者在发病1年余后首次发现BCR-ABL1 p190，2005年Hato等^[12]报道了1例复发后出现BCR-ABL1融合基因的成年ALL患者，对化疗前的骨髓标本进行了荧光原位杂交（FISH）和PCR检测，结果发现少量BCR-ABL1融合基因阳性的异常克隆。遗憾的是我们未能寻找到本例患者发病初期的骨髓标本，无法进行深度测序明确当时是否存在异常克隆。

疾病进展过程中出现BCR-ABL融合基因具有非常重要的临床意义，因其为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）提供了治疗靶点。在TKI出现之前，Ph阳性ALL患者的长期生存率为10%~20%^[13,14]。目前TKI联合化疗已成为Ph阳性ALL的一线治疗方案，一旦融合基因或染色体核型证实为Ph/BCR-ABL1阳性ALL，应立即开始应用TKI，年轻患者在达到首次缓解后可以考虑异基因造血干细胞移植，一部分在3个月内达到完全分子学缓解（无法检测到BCR-ABL1转录本）的患者可以通过化疗和TKI继续巩固和维持治疗^[15]。虽然TKI的应用显著改善了Ph阳性ALL患者的预后，但基因突变的出现和药物毒性仍然是需要解决的问题，还需要更多的临床经验优化TKI和化疗的组合方案，同时TKI和抗体-药物偶联物或双特异性单克隆抗体的联合治疗也正在研究中^[16,17,18]。

综上所述，ALL患者可能在发病晚期出现BCR-ABL1融合基因，因此在治疗过程中有必要监测BCR-ABL1融合基因，避免漏诊，错过靶向治疗的最佳时机。