慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种共表达CD5和CD23的成熟小B淋巴细胞惰性肿瘤，患者中位发病年龄72岁，发病风险随年龄的增长而增加^[1]。CLL的治疗历经了细胞毒化疗（包含苯丁酸氮芥、氟达拉滨、环磷酰胺）、FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）和BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）方案的免疫化疗阶段，目前已步入小分子靶向药物的新药时代，以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的出现为CLL的临床治疗提供了新的选择，尤其在高危患者中的应用，使CLL的疗效逐步提高，生存时间进一步延长^[2]。

患者，女性，62岁，因发现颈部肿物7个月余，加重2个月余，于2021年5月11日入我院。患者于2020年9月初因左侧颈部肿物于我院就诊，诊断为CLL，未达治疗指征，患者未定期随访复查。2021年5月11日入我院，查体示：神志清楚，极度消瘦，颈部、锁骨上、双侧腋窝、腹股沟多发淋巴结肿大，肝脾未触及，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分3分。血常规示：白细胞计数845.10×10⁹/L，淋巴细胞绝对值656.8×10⁹/L，中性粒细胞绝对值74.2×10⁹/L，血红蛋白60.0 g/L，血小板计数79.0×10⁹/L。骨髓象：增生极度活跃，有核细胞以小淋巴细胞为主，幼稚淋巴细胞占0.03及大淋巴细胞占0.07。免疫分型：骨髓中成熟淋巴细胞增多，B细胞占95.9%，CD5、CD23、CD19、sL阳性，FMC7、CD79b阴性，支持慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）免疫表型，CD5、CD19阳性细胞约占成熟淋巴细胞的71.43%。染色体核型：48，X，-X，del（12）（p11.2），+21，+mar1，+mar2[20]。二代测序：IGHV3-21突变比例<2%；TP53突变，突变频率3.8%。骨髓荧光原位杂交（FISH）检测：12号染色体数目增加，c-myc、13qter基因扩增，p53、ATM、myb和IGH-CCND1均未见异常。PET-CT：全身各部位多发高代谢肿大淋巴结，全身骨髓弥漫轻度增高，考虑为淋巴瘤伴骨髓浸润或淋巴瘤/淋巴细胞白血病可能性大，最大标准化摄取值（SUV_max）5.7。患者病情进展迅速，白细胞、淋巴细胞迅速倍增，淋巴结进行性肿大，极度消瘦、疲乏，需排除Richter综合征，行腋窝淋巴结活组织检查。病理结果示：CD5、CD23、CD43阳性，CD20部分阳性，CD10、CD3、CD38、TDT、cyclinD1阴性，p53约30%强弱不等阳性，Ki-67阳性指数约40%。FISH检查EBV编码RNA（EBER）阴性，病变符合B淋巴细胞性肿瘤，结合病史，考虑CLL/SLL伴幼淋巴细胞增多。参考诊断标准^[3]，诊断为CLL（伴幼稚淋巴细胞增多，Binet分期C期，Rai分期Ⅳ期，CLL-IPI评分9分，极高危）。2021年5月19日患者不慎跌倒，头颅CT提示脑内多发大小不等结节状高密度影，新发脑出血；胸部CT提示双肺新发感染性病灶。患者符合多条治疗指征：血红蛋白、血小板进行性减少，进行性有症状的淋巴结肿大，进行性淋巴细胞增多，体质量下降≥10%，严重疲乏^[3]。患者肿瘤负荷极高，予地塞米松、硫唑嘌呤降细胞，抗感染、预防真菌感染，止血、输血等处理。2021年5月24日予ZR（利妥昔单抗0.5 g第1天，泽布替尼80 mg 2次/d持续口服）方案免疫靶向治疗，患者白细胞及淋巴细胞逐步下降，血小板升至正常，淋巴结缩小，肺部感染，脑出血好转。2021年6月11日头颅增强磁共振成像（MRI）示：双侧大脑半球、脑干、右侧小脑多发异常信号，考虑白血病颅内侵犯合并多发亚急性期、慢性期出血灶。腰椎穿刺脑脊液免疫分型：CD19⁺细胞约占有核细胞的22.68%，部分表达CD23，诊断为中枢神经系统白血病。2021年6月19日泽布替尼加量至160 mg 2次/d，2021年6月24予第2个疗程ZR（利妥昔单抗0.5 g，第1天，泽布替尼160 mg 2次/d持续口服）方案治疗。2021年6月26日患者出现左下肢大片瘀斑（10 cm×6 cm），血小板、凝血象正常，泽布替尼减至80 mg 2次/d；瘀斑吸收后泽布替尼逐步加量至160 mg 2次/d，患者瘀斑再发，泽布替尼调整为早160 mg、晚80 mg。2021年8月24日血常规示：白细胞计数10.62×10⁹/L，淋巴细胞绝对值8.38×10⁹/L，中性粒细胞绝对值1.91×10⁹/L，血红蛋白110 g/L，血小板计数219×10⁹/L。浅表淋巴结较前缩小一半以上，治疗3个月疗效评估：肿瘤负荷情况达部分缓解，骨髓造血情况达完全缓解。胸部CT示肺部感染吸收，头颅增强MRI示：白血病颅内侵犯合并多发慢性期出血灶，脑脊液免疫分型无CD19阳性细胞。2021年12月19日末次随访，查血常规示三系正常，继续采用泽布替尼早160 mg、晚80 mg治疗。

CLL是惰性小B细胞淋巴瘤，1/3患者诊断后终生不需要接受治疗，1/3患者在诊断后经一段时间观察后开始治疗，还有1/3患者诊断时具备治疗指征需立即接受治疗^[4]。CLL的治疗目标在于控制肿瘤、延长生存、提高生存质量。免疫化疗时代，TP53突变的CLL患者缺乏有效的治疗手段，中位总生存（OS）时间<2年。新药时代后，以BTK抑制剂为代表的小分子靶向药物显著改善了TP53基因异常CLL患者的生存。第1代BTK抑制剂伊布替尼治疗伴有TP53突变初诊CLL患者获得6年无进展生存（PFS）率61%和OS率79%的疗效^[5]，较免疫化疗效果有明显提高。新一代的BTK抑制剂如泽布替尼、阿卡替尼、bcl-2抑制剂维奈克拉以及PI3K抑制剂也使TP53突变CLL患者的生存得到明显改善^[6,7]。复杂核型是独立于CLL-IPI的不良预后因素，且较正常核型患者具有更高比例的TP53突变^[8,9]。

该患者ECOG评分3分，有TP53突变、IGHV未突变、染色体复杂核型等高危因素，CLL-IPI 9分，极高危组，适合使用BTK抑制剂治疗。伊布替尼虽然在CLL治疗中疗效明确，但在长期治疗过程中伴有出血、心房颤动、感染和腹泻等多种不良反应^[10,11]。泽布替尼是新一代BTK抑制剂，SEQUOIA研究队列二中评估了初治且伴有del（17p）的CLL/SLL患者应用泽布替尼的疗效及安全性，客观缓解率（ORR）为94.5%，24个月PFS率88.9%，总体耐受性良好，且不良反应较伊布替尼明显降低^[7,12]。在Alliance研究中（≥65岁），伊布替尼与利妥昔单抗联合比伊布替尼单药治疗初治CLL，PFS差异无统计学意义^[13]，但ELEVATE-TN研究提示阿卡替尼联合奥妥珠单抗治疗初治CLL的24个月PFS率优于阿卡替尼单药^[14]。分析原因，伊布替尼可拮抗利妥昔单抗诱导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC），因其家族成员T细胞激酶（ITK）在NK细胞中受到抑制，进一步限制了其在联合方案中的使用^[15]。与伊布替尼相比，新一代BTK抑制剂具有高选择性，由于ITK的抑制作用较弱，在抑制利妥昔单抗诱导的ADCC方面，比伊布替尼弱10倍，因此联用利妥昔单抗能达到协同作用^[16]。本例患者白细胞数及淋巴细胞数极高，合并脑出血、肺部感染，BTK抑制剂单药可能引起一过性淋巴细胞增多，使用伊布替尼后出现外周血淋巴细胞计数增加较为常见，淋巴细胞从淋巴结中释放出来，大多数患者于8个月内缓解，该现象并不影响患者的预后^[17]。而泽布替尼在AU003研究中发现，淋巴细胞增多在4周达峰值，12周恢复正常^[18]。结合药物特性及可及性，我们选择利妥昔单抗联合泽布替尼逐步增量的治疗方式，患者获得了良好的转归。

本例患者二代测序为TP53突变，但骨髓FISH中p53阴性，免疫组织化学中p53阳性强弱不等，约30%，分析3种检测方式不一致原因为二代测序通量高，比FISH及免疫组织化学敏感，对TP53突变位点检测覆盖面广，包含热点及非热点突变，因此存在检测结果的差异。与免疫组织化学不一致的原因，考虑为骨髓与淋巴结病灶存在克隆异质性^[19]。泽布替尼联合利妥昔单抗可作为有TP53突变不良预后基因的极高危CLL患者的治疗优选。有合并症的患者，泽布替尼逐步增量至标准剂量是更为安全的用药方式。泽布替尼用药后的出血不良事件，考虑出血并非与出凝血系统相关，而是与BTK的抑制有关，BTK也在巨核细胞和血小板中表达^[20]。患者出现出血不良事件，泽布替尼需酌情减量。

泽布替尼用于初治CLL疗效确切，在伴有TP53突变的患者中获益明显，且安全性良好。2021年欧洲血液学年会（EHA）及美国血液学会年会（ASH）也带来了许多CLL的新进展，微小残留病（MRD）已成为CLL患者新的预后因素，以MRD为指导的固定疗程治疗能为患者带来获益，如BTK抑制剂联合FCR方案^[21]，BTK抑制剂联合bcl-2抑制剂，更有三药联合，泽布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗（BOVen）方案一线治疗CLL可获得深度持久缓解^[22]，期待更长时间的随访、更优的组合及疗效能够应用并切实服务于临床。