多发性骨髓瘤（MM）是一种不可治愈的浆细胞恶性增殖性疾病，是第二高发的血液系统疾病。近年来由于靶向治疗和干细胞移植技术的应用，其5年总生存（OS）率达54%^[1]。然而随着治疗进行，MM患者复发难治是不可避免的难题。既往研究发现，四线难治MM患者（包含两种免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38单抗）的中位总生存（mOS）时间不足6个月^[2]。免疫治疗为这些患者带来了新的希望。MM潜在的治疗靶点包括B细胞成熟抗原（BCMA）、CD38、CD19、G蛋白偶联受体家族C组5成员D（GPRC5d）、Fc受体同系物5（FcRH5）、SLAM57等^[3]，现结合第64届美国血液学会（ASH）年会报道对上述靶点双特异性抗体的最新进展进行总结。

Raje等^[4]报道了靶向BCMA/CD3双抗埃纳妥单抗（elranatamab）在Ⅰ期临床试验MagnetisMM-1的结果。共55例患者接受了埃纳妥单抗单药治疗，91%患者为三重难治，69%既往接受过干细胞移植，29%既往有高细胞遗传学风险因素，24%既往接受过BCMA靶向治疗。总有效率（ORR）为64%，56%患者取得非常好的部分缓解（VGPR），38%患者获得完全缓解（CR）以上疗效。在13例既往接受BCMA靶向治疗的患者中，54%获得缓解，其中46%达到VGPR以上的疗效。有效者12个月无进展生存（PFS）率为59%，中位持续缓解时间为17.1个月。100%获得CR以上疗效的患者微小残留病（MRD）阴性（1×10^-5），包括2例MRD阴性且持续严格意义的完全缓解（sCR）超过2年的患者。常见不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）、中性粒细胞减少、贫血、注射部位反应和淋巴细胞减少。在预给药和单次启动剂量以下及推荐剂量以下时，CRS总发生率为67%，均为1级或2级，无3级或更高级别的不良事件。Bahlis等^[5]报道了埃纳妥单抗对无BCMA靶向治疗史复发难治MM患者的疗效和安全性。Magnetismm-3研究的队列A纳入123例既往未暴露于BCMA靶向治疗MM患者，97%患者三药难治，42.3%患者五药难治，其中31.7%的患者伴有髓外浆细胞瘤。中位随访10.4个月。ORR 61.0%，至缓解中位时间1.2个月。MRD阴性（10^-5）率90.9%。中位DOR、PFS、OS均未达到。常见3~4级不良反应为血液学不良反应。所有CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）均为1~2级，且CRS大多发生在剂量递增期，无患者因CRS或ICANS终止治疗。Ⅲ期临床试验的结果中，Grosicki等^[6]报道了埃纳妥单抗单药或联合达雷妥尤单抗（dara）治疗接受过3线治疗复发难治MM患者的疗效和安全性。34例接受埃纳妥单抗+达雷妥尤单抗中位治疗1.9个月。ORR 70.6%，疗效≥VGPR患者占52.9%，至缓解中位时间1.1个月；DOR未到达，6个月时持续缓解率81.6%。常见不良反应为CRS、中性粒细胞减少、发热。CRS均为1~2级，无ICANS发生，且未观察到剂量限制毒性（DLT）。

BCMA/CD3双特异性抗体还有特立妥单抗（teclistamab，TEC）。Moreau等^[7]报道了评估TEC治疗至少接受过3线治疗复发难治MM患者安全性/有效性的MajesTEC-1研究的更新数据。159例接受Ⅱ期推荐剂量治疗，其中77%患者3线难治，29%患者5线难治。中位随访时间8.2个月时，接受治疗的Ⅰ期患者反应率为65%，≥VGPR率60%，≥CR率40%。常见血液学不良反应为中性粒细胞减少、贫血和血小板减少；常见非血液学不良反应为CRS，发生率为67%，其中99%为1~2级。Searle等^[8]报道联合dara、来那度胺治疗MM患者的安全性和有效性的Ⅰ_B期试验结果。32例接受TEC+dara+来那度胺治疗，中位治疗线数为2线，31.3%患者曾暴露于抗CD38疗法。中位随访时间5.78个月时，中位治疗持续时间4.98个月，至首次缓解中位时间1.0个月。13例TEC 0.72 mg/kg剂量组治疗有效（13/13），反应率100%；1.5 mg/kg剂量组疗效可评估者16例，其中13例治疗有效（13/16），反应率81.25%。80.6%患者在数据截止时仍无进展。常见血液学不良反应为中性粒细胞减少。常见非血液学不良反应为CRS，发生率81.3%，所有CRS均为1~2级，无ICANS发生。此外，Krishnan等^[9]计划在Ⅲ期MajesTEC-7试验中比较Tec-DR（TEC+dara+来那度胺）方案和DRd（dara+来那度胺+地塞米松）方案在不计划接受ASCT的新诊断MM患者中的疗效。

ABBV-383是一种全人源双特异性抗体。Voorhees等^[10]报道了评估BCMA/CD3双抗ABBV-383单药治疗至少接受过3线治疗复发难治MM的I期研究结果。研究包含2种潜在Ⅱ期推荐剂量（RP2D）剂量40、60 mg[包括剂量递增（ESC）和扩展研究（EXP）队列）]。其中两个RP2D 40 mg组55例，60 mg组61例。患者至少接受过1种以上蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物。CD38单抗治疗，80%患者3线难治，34%患者5线难治。总体ORR 56%，≥VGPR率42%；40 mg组ORR 58%，≥VGPR率为35%；60 mg组中ORR 61%，≥VGPR率53%。中位至首次缓解时间0.7个月。总体中位DOR 19.4个月，12个月预计DOR 64.3%。EXP队列中总体中位PFS时间9.7个月，12个月预计PFS率44.7%。常见3~4级不良反应为血液学不良反应与感染。59% CRS为1~2级，ICANS 6例，仅1例3级，无患者因ICANS停药。Rodriguez等^[11]计划开展评估Abbv-383联合泊马度胺+地塞米松（Pd方案），或来那度胺-地塞米松（Rd方案），或达雷妥尤单抗-地塞米松（Dd方案），或nirogacestat（Niro）治疗复发难治MM的安全性剂量递增和扩展研究，计划入组270例并确定RP2D。

同靶点双抗还包括REGN5458。LINKER-MM1是一项评估BCMA/CD3双抗REGN5458单药治疗至少接受过3线治疗复发难治MM患者的安全性、有效性的Ⅰ~Ⅱ期、剂量递增与扩展研究^[12]。剂量递增部分包括3~800 mg的9个剂量水平，扩展部分包括50、200 mg两个队列。研究中252例Ⅰ期和Ⅱ期患者接受REGN5458治疗，中位随访3.2个月，最大耐受剂量尚未到达，RP2D确定为200 mg。高剂量下ORR有升高趋势，RP2D 200 mg组ORR 64%。高危亚组的缓解率一致，6个月时持续缓解率89%，至缓解中位时间0.95个月。常见3~4级不良反应为血液学不良反应。CRS率44%，通常发生在剂量递增期给药当天，属于低级别并于1 d内缓解。总体ICANS发生率5.5%，高级别者仅1.2%。

GPRC5D在健康人体组织中表达有限，但在恶性浆细胞上高表达，使其成为MM患者的一个有希望的免疫治疗靶点。

Chari等^[13]报道了MonumenTAL-1试验中talquetamab（塔奎妥单抗）在复发难治MM患者中的安全性和有效性。第1阶段将0.405 mg/kg皮下注射、每周1次为假定的RP2D；第2阶段将其修改为0.4 mg/kg皮下注射、每周1次。Ⅱ期患者接受过3线以上治疗288例纳入研究，143例接受0.4 mg/kg治疗，145例接受0.8 mg/kg皮下注射、每2周1次治疗。0.4 mg/kg每周1次治疗组患者中位治疗线数为5线，31.1%有高危细胞遗传学，23%有髓外疾病，19.6%评估为ISS Ⅲ期，100%患者3类药物暴露，74% 3类药物难治；73%的患者5类药物暴露，29% 5类药物难治。中位随访时间为11.0个月，ORR为73%（≥VGPR率为58%；≥CR率为29%），中位反应时间为1.2个月，中位PFS时间为7.5个月。中位达到CR时间为2.1个月，中位DOR为9.3个月。接受0.8 mg/kg每2周1次治疗的145例患者的基线特征相似，中位随访时间为5.1个月，中位PFS时间为11.9个月。每周1次、每2周1次组ORR类似，3类药物难治、5类药物难治亚组ORR分别为72.6%、71.0%和71.4%、70.6%；至首次缓解中位时间分别为1.2、1.3个月。并且观察到既往治疗线数、既往治疗难治性、细胞遗传学风险亚组间ORR一致。每周1次、每2周1次组常见3~4级不良反应为血细胞减少与感染。CRS发生率分别为79.0%、72.4%，多数为低级别，主要局限于剂量递增和第1次全剂量。ICANS发生率为10%~11%，多数为低级别。总体上，每周1次、每2周1次两组方案中，ORR为73%~74%。中位DOR≥9个月，达到≥CR患者DOR时间更长，且安全性可控。Touzeau等^[14]评估MonumenTAL-12期中0.4 mg/kg皮下注射、每周1次队列（122例）的健康相关生存质量（HRQoL）结果。第9周期时，患者欧洲开发的患者生命质量测定量表（EORTC QLQ-C30）总体健康状况、功能与症状显著改善；欧洲五维健康量表视觉模拟标尺（EQ-5D-5L VAS）评分改善，最小二乘均值变化为9.4（95% CI 3.5~15.3），疼痛、疲劳症状改善患者分别达86%、78%。从基线至HRQoL改善的中位时间为2个月；对于HRQoL恶化患者，至HRQoL首次恶化中位时间为2~9个月（与基线相比显著改善阈值定义为变化≥10分；恶化定义为评分比基线降低至少1/2标准差）。Cohen等^[15]计划开展评估塔奎妥单抗+dara+泊马度胺与dara+泊马度胺+地塞米松治疗既往接受≥ 1线治疗复发难治MM疗效的Ⅲ期MonumenTAL-3研究。

关于新型2∶1 GPRC5D/CD3双抗RG6234，Carlo-Stella等^[16]报道了评估双抗RG6234（静脉注射或皮下注射）治疗复发难治MM的安全性和临床活性。RG6234以递增剂量开始给药，2周后达目标剂量，最多给药1年。递增阶段静脉注射剂量6~10 000 µg，皮下注射剂量30~7 200 µg 。纳入151例接受静脉注射给药，57例接受皮下注射给药，静脉注射组63.3%、皮下注射组73.1%为3药难治患者，静脉注射组和皮下注射组分别中位随访11.6、8.0个月。静脉注射组ORR为71.4%，≥VGPR率为59.2%，至首次缓解中位时间1.4个月；皮下注射组，ORR为63.6%，≥VGPR率为52.8%，至首次缓解中位时间1.6个月。71.4%获得≥CR患者达到MRD阴性。静脉注射组为1.4个月，皮下注射组中位起效时间1.6个月；静脉注射组中位DOR 10.8个月；皮下注射组为12.5个月。常见不良反应为CRS，≥3级CRS少见，大多仅限于C1。ICANS罕见且轻微。药效学分析显示，相比于静脉注射给药，皮下注射可延迟和降低细胞因子释放；无论静脉注射或皮下注射，RG6234均可快速深度清除MM细胞。

Lesokhin等^[17]报道了评估FcRH5/CD3双抗（cevostamab）治疗复发难治MM疗效和安全性的GO39775研究结果。18例完成cevostamab 17个周期固定疗程的治疗，其中3药难治和5药难治者分别占77.8%（14/18）和66.7%（12/18），83.3%（15/18）的患者末线难治。中位随访时间9.6个月，17例获得≥VGPR，其中8例sCR，3例CR；7例完成治疗后疗效持续≥12个月。3例（2例VGPR，1例PR）治疗后出现PD。2例VGPR患者进展时间分别为7.8、12.9个月。PR患者进展时间为1.3个月。2例治疗后发生感染。双特异性抗体是MM免疫治疗中研究热点，早期研究数据表明，BCMA×CD3、GPRC5D×CD3双抗在重度治疗复发难治MM患者中具有良好的疗效和安全性。此外，由于双抗与dara联合存在协同作用，特立妥单抗+dara+来那度胺治疗复发难治MM的Ⅰ期研究与进入到Ⅲ期研究的埃纳妥单抗联合dara方案中均展示了不错的反应率和持续缓解。基于双特异性抗体在复发难治MM中观察到的有效性，诸多前线应用于NDMM的大型Ⅲ期临床研究已启动，这些结果将有机会为更多患者提供治疗机会。