外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一组异质性强、预后差的恶性肿瘤，缺乏标准的治疗方案且传统化疗疗效欠佳，因此寻找新的、更有效的治疗靶点以提高PTCL的疗效是临床亟待解决的问题。近来随着对PTCL基因及分子层面探索的深入，发现了基于基因改变和分子分型的新型治疗靶点。文章总结了近年来PTCL主要的基因改变及分子分型研究进展。
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根据组织病理学和免疫组织化学结果，2016年世界卫生组织（WHO）将外周T细胞淋巴瘤（PTCL）分为非特指型PTCL（PTCL-NOS，26%）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL，18.5%）、NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL，10%）、成年人T细胞淋巴瘤/白血病（ATLL，10%）、间变性淋巴瘤激酶阳性间变大细胞淋巴瘤（ALK+ ALCL，7%）和ALK- ALCL，6%[1]。而李小秋等[2]对我国多个中心共10 002例淋巴瘤病例进行回顾性研究[2]，发现我国淋巴瘤亚型分布有其独特特征：在PTCL中，结外NKTCL（鼻型）发病率最高，占28.16%；其他依次为PTCL-NOS，19.88%；AITL，12.44%；ALK+ ALCL，7.34%；ALK- ALCL，4.12%。我国独特的亚型分布也进一步证实了PTCL的异质性，近年来国内外多项研究在PTCL的分子分型以及异常信号通路方面取得了一定的进展。
NKTCL是一种与EB病毒（EBV）感染密切相关的具有侵袭性和异质性的淋巴瘤，发病率居我国PTCL首位。为了从基因层面更进一步了解NKTCL，有研究对128例初诊NKTCL活组织检查样本进行了多组学研究，根据基因改变和EBV序列鉴定出NKTCL的分子亚型[3]，主要分为TSIM、MB和HEA 3种亚型。它们在细胞起源、EBV模式、基因组变化、临床预后和靶向治疗的应答方面有着显著差异。
TSIM亚型起源于自然杀伤（NK）细胞，主要表现为肿瘤抑制因子TP53突变和免疫调节因子JAK-STAT突变/扩增，以及AMP9p24.1/程序性死亡受体配体1/2（PD-L1/2）位点、del6q21基因的改变。该亚型的基因表达谱以激活JAK-STAT途径和NK细胞相关免疫为特征。就EBV基因转录水平来说，在TSIM亚型中证实了EBV裂解基因BALF3的过表达[4]。同时，本亚型过表达PD-L1/2使其对程序性死亡受体1（PD-1）/PD-L1阻断治疗更敏感[5]；应用PD-1抑制剂帕博利珠单抗可以显著抑制TSIM亚型的肿瘤细胞增殖。
MB亚型富含myc相关的畸变，但是其低表达EBV基因，主要特点是BRDT位点上的MGA突变和杂合性丢失（LOH）（1p22.1/BRDT LOH）。BRDT是一个BET家族的转录共激活因子，增强了包括myc在内的癌症驱动因子的致癌功能；MGA是一种肿瘤抑制剂，可以抑制myc依赖的肿瘤进展[6]。MGA的失活突变已证实与白血病的化疗耐药和不良预后相关[7]。Xiong等[3]研究发现，MGA的下调和BRDT过表达与肿瘤扩散相关，导致了NK细胞中myc表达和上皮-间充质细胞转化（EMT）激活的显著增加。Chen等[8]发现myc抑制剂高三尖杉酯碱（HHT）可以通过调节myc转录发挥抗肿瘤作用。Xiong等[3]同样证实了在MB亚型的动物模型中，经HHT治疗后延长了其生存期，因此myc抑制剂是该亚型未来潜在的治疗药物。
HEA亚型是一种T细胞基因谱丰富的类型，特征是异常的组蛋白乙酰化。应用RNA测序检测发现HDAC9、EP300、ARID1A突变。EP300突变与HDAC1相互作用调节组蛋白乙酰化，并进一步调节下游主要致癌信号通路核因子κB（NF-κB）[9]。治疗方面，EP300过表达细胞模型和异种移植斑马鱼模型对HDAC抑制剂西达本胺有反应[10]，且动物模型中经西达本胺治疗后延长了生存期。就EBV感染相关，HEA亚型中观察到裂解基因BNRF1增加，该基因与DAXX相互作用促进EBV潜伏[11]。该分子亚型独立于国际预后指数（IPI）、PINK和PINK-E，是NKTCL危险分层的新的生物学预后变量。
PTCL-NOS作为一种排除诊断，其标准不符合2016年WHO淋巴增殖性疾病中其他特指的PTCL亚型。其中部分患者肿瘤细胞带有Tfh表型，且与AITL有共同的遗传特征，因此2017年WHO分类将其重新定义为nPTCL-Tfh（Tfh表型的淋巴结T细胞淋巴瘤）[12]。关于分子分型，Iqbal等基于基因表达谱（GEP）对PTCL-NOS进一步分类如下：PTCL-NOS，具有1型辅助T细胞（Th1）特征，表达T-bet（TBX21），其靶细胞为PTCL-TBX21（占PTCL-NOS的49%）；PTCL-NOS，具有Th2特征，表达GATA结合蛋白3（GATA3），其靶蛋白为PTCL-GATA3（33%）；没有上述特征被定义为"不可分类的PTCL-NOS"（18%）。其中，PTCL-GATA3亚组较PTCL-TBX21亚组患者预后较差[13]，其恶性临床过程可能与较高的致癌通路活性和复杂的基因组异常相关。Heavican等[14]对69例PTCL-NOS（排除nPTCL-Tfh）进行拷贝数分析（CNA），并对31例患者的334个基因进行靶向测序，发现PTCL-GATA3亚组比PTCL-TBX21亚组表现出更复杂的基因组异常：编码原癌基因myc和STAT位点的频繁基因组扩增与肿瘤抑制因子CDKN2A/B-TP53的缺失或突变，伴随着更高水平的myc转录和myc靶基因的富集。Watatani小组使用GEP研究了PTCL-NOS Tfh表型和GATA3/TBX21表达之间的关系[15]，无Tfh表型的PTCL-NOS通常带有TP53和（或）CDKNA2A基因突变，导致染色体不稳定并介导免疫逃逸。这些突变可能解释了无Tfh表型的PTCL-NOS患者的不良预后。
AITL细胞来源于CD4+ T卵泡辅助细胞（Tfhs）。其致病机制与B细胞淋巴增生性疾病和异常激活的免疫系统有关[16]。在AITL中常见的体细胞突变包括表观遗传调控因子的改变；Ras同源家族成员A（RHOA）；T细胞受体（TCR）信号通路分子[17]。
Tet甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）、DNA甲基转移酶3a（DNMT3A）和线粒体异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）基因参与DNA甲基化/氢甲基化的调控。TET2与IDH2R172突变在AITL中的共存表现了一种协同效应：上调卵泡T辅助相关基因，下调与TH1、TH2和TH17细胞相关的基因[18]。同时，表观遗传调节剂是复发AITL患者潜在的治疗靶点。5-氮杂胞苷在选定的TET2突变复发难治AITL患者中诱导了持续反应[19]。一项Ⅰ期临床试验中联合口服阿扎胞苷和组蛋白去乙酰化酶抑制剂罗米地辛治疗复发难治PTCL取得了显著疗效，其中11例PTCL患者，有8例（73%）患者获得缓解，其中6例（55%）达到完全缓解（CR）。值得注意的是，所有AITL患者都达到了CR，但由于AITL样本量较少，未来需要进一步证实[20]。
RHOAG17V突变在AITL中很常见。RHOA是一种介导T细胞迁移、极性和胸腺细胞发育的小GTP酶[21]。最初认为，RHOAG17V突变通过干扰经典RHOA信号通路发挥致癌作用。然而，突变体RHOA缺乏GTP结合能力，表明经典RHOA信号通路存在缺陷。Fujisawa等[22]通过对过表达RHOAG17V细胞模型行免疫沉淀分析，证明了在AITL中存在RHOAG17V-VAV1信号通路。RHOAG17V与VAV1的结合增强了VAV1的适配器功能，从而加速了TCR信号转导。此外，在临床前模型中，RHOAG17V的表达通过上调诱导共刺激因子（ICOS）增加磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和丝裂原活化蛋白激酶信号通路；PI3K抑制剂可有效抑制TET2/RHOAG17V肿瘤的增殖[23]。AITL中其他与TCR相关的突变包括PLCG1、CD28和FYN。其中CD28突变的存在与不良预后相关。同时，CTLA4-CD28和ICOS-CD28融合基因也存在于AITL中[24]。
ALCL的特征是CD30阳性。2016年修订的WHO淋巴样肿瘤分类系统确认了4种ALCL亚型：ALK+ ALCL、ALK- ALCL、原发性皮肤ALCL和乳腺植入相关性ALCL[25]。本文主要综述ALK+亚型和ALK-亚型。
ALK+ ALCL预后明显优于ALK- ALCL[5年总生存（OS）率分别为70%~85%和30%~49%][26]。ALK+ ALC中存在ALK基因重排，最常见的易位t（2；5）（p23；q35），导致核磷素（NPM1）和ALK融合。NPM1-ALK融合的二聚结构域可激活下游多条信号通路，包括PI3K-AKT、RAS-ERK和JAK-STAT[27]。其他重组，如TPM3（1q25）、ATIC（2q35）、TFG（3q21）、TPM4（19p13.1）、MYH9（22q11.2）、RNF213（17q25）、TRAF1（9q33.2）、CLTC（17q23）和MSN（Xq11）也有报道[28]。对于ALK+ ALCL，特异性ALK抑制剂已用于一线和复发患者并显示了良好疗效，克唑替尼治疗ALK+ ALCL患儿的客观缓解率（ORR）为88%，治疗成年患者的ORR为100%[29]。
ALK- ALCL整体预后差。基于CD30+难区分ALK- ALCL和PTCL-NOS[30]。为了更好地从PTCL-NOS中定义ALCL，基于GEP，建立3基因模型（3-gene model）：TNFRSF8、BATF3和TMOD1，可从PTCL-NOS中特异性地分离出ALK- ALCL，准确率达97%[31]。除此以外通过患者是否有DUSP22或TP63重排，将ALK- ALCL分为3组：DUSP22重排、TP63重排和没有任何重排。其中DUSP22重排发生在30%的ALK- ALCL患者中，5年OS率为80%~90%，与ALK+ ALCL相似（5年OS率为85%）[32]。它的良好预后与DUSP22的下调有关，表现为抑制TCR信号通路，促进细胞凋亡。其含有独特的免疫原性分子特征，如DNA低甲基化、PD-1低表达、共刺激基因CD58和HLAⅡ类高表达等，也与良好预后相关[33]。TP63重排，TBL1XR1/TP63的融合转录物，与P53抑癌通路的致癌deltaNp63具有相似的结构同源性，该亚型生存率较低，5年OS率为17%。第三类即所谓的三阴性（ALK、DUSP22和TP63均阴性），占ALK- ALCL病例的剩余62%，5年OS率为42%，介于上述两者之间[34]。虽然该模型还需要进一步验证，但DUSP22和TP63重排可能成为ALK- ALCL患者预后评估和指导治疗的有效标志物。
综上所述，基因组测序和基因表达谱的最新进展使我们能识别在PTCL中常见亚型中的异常通路与基因改变。同时，基于基因改变及异常通路的靶向治疗药物已被研发并应用于临床治疗。未来需要进一步设计更有针对性的临床研究，纳入具有特定基因改变的患者，达到精准治疗的目的。
所有作者均声明不存在利益冲突
