探讨以维奈克拉（VEN）为基础的方案治疗急性髓系白血病（AML）的效果及安全性。
回顾性分析上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区2021年1月至12月收治的41例接受VEN联合方案治疗的AML患者临床资料。患者治疗方案包括VEN+去甲基化药物±基因突变抑制剂或VEN+化疗，中位疗程数为2个（1~5个）。
所有患者中位年龄为60岁（18~73岁），男性24例，女性17例。41例患者中，1个疗程后22例（53.7%）获得完全缓解（CR）或血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi），其中5例微小残留病（MRD）阴性；2个疗程后，17例可评估疗效的患者中7例MRD阴性。20例复发、难治患者中，1个疗程后CR/CRi 9例，其中1例MRD阴性；21例初治、复治患者中，1个疗程后CR/CRi 13例，部分缓解1例，其中4例MRD阴性。
以VEN为基础的方案治疗AML缓解率较高，且不良反应可耐受。
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急性髓系白血病（AML）是一类以髓系原始细胞恶性克隆性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，基于蒽环类药物和阿糖胞苷的细胞毒性化疗可使约70%的成年AML患者获得缓解，而老年患者由于基础疾病多、化疗耐受性差、不良细胞遗传学异常多等因素导致预后更差[1]。相关研究表明，AML细胞依赖bcl-2存活，而bcl-2高表达会降低AML细胞对常规化疗药物的敏感性[2]。维奈克拉（VEN）是一种口服的选择性bcl-2抑制剂，美国食品药品管理局批准VEN联合去甲基化药物（HMA）或阿糖胞苷用于年龄较大或不适合强化疗AML的一线治疗[3]。2020年12月我国也批准了VEN的AML适应证。本研究探讨以VEN为基础的方案治疗AML的效果及安全性。
回顾性分析2021年1月至12月上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区收治的41例经VEN治疗的AML患者的临床资料。所有患者经骨髓细胞形态学、白细胞免疫分型、染色体及分子生物学检查确诊。患者均接受VEN+HMA±基因突变抑制剂或VEN+化疗治疗，中位疗程数为2个（1~5个）。本研究符合《赫尔辛基宣言》的相关要求。
41例患者中，33例接受VEN+HMA±基因突变抑制剂治疗，其中1例骨髓增殖性肿瘤转化的AML接受JAK抑制剂芦可替尼5 mg每天1次治疗，2例接受VEN联合HMA及FLT3抑制剂吉瑞替尼治疗14 d（吉瑞替尼剂量1例为40 mg，1例为80 mg），其余30例患者仅接受VEN联合HMA治疗。8例患者接受VEN联合化疗[方案包括CAG（阿糖胞苷+阿柔比星+重组人粒细胞集落刺激因子）、IA（伊达比星+阿糖胞苷）等]，其中5例VEN疗程为14 d；2例因重度骨髓抑制、感染，VEN疗程为7 d；1例接受VEN联合CAG方案治疗达21 d，剂量均为逐渐爬坡至400 mg。
41例患者中，17例为初次诱导，7例为复发后治疗，17例为诱导未达完全缓解（CR）改换基于VEN的治疗方案。17例患者更换VEN方案前评估显示，13例为难治白血病，其中5例原发耐药，调整方案为3例接受VEN联合HMA，1例接受VEN、HMA联合吉瑞替尼，1例接受VEN联合化疗，8例1个疗程后原始细胞比例>0.15且下降未达50%，调整方案为5例接受VEN联合HMA，3例接受VEN联合化疗；2例为初次诱导后部分缓解（PR），均调整方案为VEN联合化疗；2例为初次诱导后未缓解（NR），均调整方案为VEN联合HMA。
所有患者治疗1个疗程后，根据第3版《血液病诊断及疗效标准》评估疗效。CR指临床无白血病细胞浸润所致的症状和体征，骨髓原始细胞比例≤0.05，外周血中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板计数≥100× 109/L，无髓外白血病；血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）指除血常规外其余指标均满足CR标准；微小残留病（MRD）阴性指流式细胞术检测不到骨髓残留白血病；PR指骨髓原始细胞比例至少下降50%，达0.05~0.25；NR指骨髓、外周血及临床三方面指标均未达到上述标准者。复发指CR后骨髓再次出现原始细胞比例>0.05或出现髓外髓系原始细胞浸润；难治指2个疗程诱导化疗后未达CR，或1个疗程治疗后原始细胞比例下降<50%且细胞比例>0.15[4]。
采用描述性统计学方法，计量资料不满足正态分布，以中位数（范围）表示，计数资料以频数（%）表示。
41例AML患者中，男性24例，女性17例；中位年龄60岁（18~73岁），其中≤60岁22例，中位年龄44岁（18~60岁），>60岁19例，中位年龄66岁（61~73岁）；初治复治21例，复发难治20例；按照2016年世界卫生组织（WHO）分型标准，13例≤60岁患者诊断为AML伴重现性遗传学异常，10例>60岁患者诊断为AML伴髓系发育异常改变；按照2017年欧洲白血病网络（ELN）AML预后危险分层体系，预后良好5例，预后中等14例，预后不良22例（表1）。41例患者中，FLT3突变7例（FLT3-TKD突变1例，ITD突变6例），RUNX1突变7例，IDH突变11例（图1）。
41例AML患者初诊时基线临床特征（例）
41例AML患者初诊时基线临床特征（例）
| 项目 | 例数 | >60岁（19例） | ≤60岁（22例） |
|---|---|---|---|
| 性别 | |||
| 男性 | 24 | 11 | 13 |
| 女性 | 17 | 8 | 9 |
| 2016年WHO分型标准诊断 | |||
| AML伴t（8；21）（q22；q22.1） | 2 | 0 | 2 |
| AML伴CBFB-MYH11 | 1 | 0 | 1 |
| AML伴KMT2A-MLLT3 | 1 | 0 | 1 |
| AML伴t（6；9）（p23；q34.1） | 1 | 0 | 1 |
| AML伴BCR-ABL | 1 | 0 | 1 |
| AML伴CEBPα双等位基因 | 2 | 1 | 1 |
| AML伴NMP1 | 4 | 0 | 4 |
| AML伴RUNX1 | 7 | 4 | 3 |
| AML伴髓系发育异常 | 12 | 10 | 2 |
| 治疗相关的AML | 2 | 1 | 1 |
| AML微分化型 | 1 | 0 | 1 |
| AML未分化型 | 1 | 1 | 0 |
| 急性粒单核细胞白血病 | 2 | 2 | 0 |
| 急性单核细胞白血病 | 5 | 0 | 5 |
| 2017年ELN预后分层 | |||
| 预后良好 | 5 | 1 | 4 |
| 预后中等 | 14 | 6 | 8 |
| 预后不良 | 22 | 12 | 10 |
| 维奈克拉治疗时点 | |||
| 初次诱导 | 17 | 13 | 4 |
| 初次诱导未达完全缓解改换 | 17 | 4 | 13 |
| 复发后 | 7 | 2 | 5 |
| 治疗方案 | |||
| 维奈克拉+去甲基化药物 | 30 | 16 | 14 |
| 维奈克拉+去甲基化药物+吉瑞替尼 | 2 | 1 | 1 |
| 维奈克拉+去甲基化药物+芦可替尼 | 1 | 1 | 0 |
| 维奈克拉+化疗 | 8 | 1 | 7 |
注：AML为急性髓系白血病；WHO为世界卫生组织；ELN为欧洲白血病网络
注：图中每一列为1个病例的数据；VEN为维奈克拉；ELN为欧洲白血病网络；CR为完全缓解；PR为部分缓解；NR为未缓解
41例患者中，1个疗程后1例>60岁患者因肺部感染早期死亡，22例（53.7%）患者获得CR/CRi，其中5例MRD阴性，1例（2.4%）获得PR（图1）。2个疗程后，17例（8例复发难治及9例初治复治）可评估疗效的患者中7例（3例复发难治，4例初治复治）MRD阴性。
22例≤60岁患者中11例获得CR/CRi，其中3例MRD阴性，1例获得PR；19例>60岁患者中11例获得CR/CRi，其中2例MRD阴性。
8例VEN联合化疗患者中，6例获得CR/CRi，其中1例MRD阴性；33例VEN+HMA±基因突变抑制剂治疗患者中，CR/CRi 16例，PR 1例，总反应率为51.5%（17/33），其中4例MRD阴性。
20例复发难治患者中，CR/CRi 9例，其中1例MRD阴性；21例初治复治患者中，CR/CRi 13例，PR 1例，其中4例MRD阴性。
7例FLT3基因突变患者中，4例获得CR/CRi；7例RUNX1突变患者中，4例获得CR/CRi；11例IDH突变患者中，8例获得CR/CRi，其中5例MRD阴性（图1）。
41例患者中，1例>60岁患者因肺部感染早期死亡。85.4%（35/41）的患者发生≥3级血液学不良反应；常见的非血液学不良反应为感染（41.5%，17/41）、心功能不全（4.9%，2/41）、肝功能异常（2.4%，1/41），均发生在>60岁患者中。患者不良反应经对症处理后均缓解。
AML是一类具有高度异质性的恶性肿瘤，25%~30%的年轻AML患者及30%~50%的老年AML患者经2个周期强化诱导治疗仍不能达到CR，且CR患者中50%的年轻患者及80%以上的老年患者会出现复发[5,6]，因而探究新治疗策略、开发新靶向药物成为研究焦点。
有研究表明，在AML细胞，尤其是白血病祖细胞中，bcl-2高表达，与AML细胞存活和对常规化疗药物的敏感性有关[7]。抑制bcl-2的表达活性可能提高AML疗效，延长患者生存期。VEN是高选择性的bcl-2抑制剂，通过结合bcl-2蛋白的BH3结构域，释放促凋亡蛋白，诱导细胞凋亡[7]。一项Ⅱ期临床研究首次报道单药VEN 800 mg治疗高危复发、难治或不适合强化疗的AML[8]，结果显示总反应率为19%，中位缓解时间为48 d；另19%显示出抗白血病反应。随后VEN联合HMA或阿糖胞苷等方案被多项研究报道，结果均表明其疗效较好且不良反应可耐受[9,10]。VEN于2020年12月被我国国家药品管理局（NMPA）批准上市。本研究结果显示，80.5%患者接受去甲基化药物（多为阿扎胞苷）联合VEN的方案治疗，1个疗程后CR/CRi 22例。去甲基化药物一方面可降低MCL-1水平，减少肿瘤对VEN的耐药性，另一方面可激活Bax；两者联合增强线粒体外膜的通透性，促进AML细胞凋亡[11,12]。此外，VEN通过抑制呼吸链超复合物的形成，增加活性氧的生成，从而增强效应T细胞抗白血病作用，而阿扎胞苷通过激活STING-cGAS通路诱导AML细胞的病毒模仿反应，从而使AML细胞更容易受到T细胞介导的细胞毒性影响[13]。VEN联合HMA±基因突变抑制剂患者总反应率为51.5% （17/33），低于国内单中心研究的63.3%[14]，原因可能与本研究中复发、难治患者约占一半，以年轻患者为主（70%），且难治性白血病的诊断更严格有关。Pratz等[15]对164例MRD可评估的初治AML患者的分析显示，41%的患者达到MRD阴性（白血病细胞<10-3），而本研究中1个疗程后5例MRD阴性，原因在于MRD流式细胞术检测敏感性约10-4，高于文献报道，且2个疗程后MRD阴性7例。本研究8例VEN联合化疗患者中，6例获得CR/CRi，其中1例MRD阴性。既往研究报道复发难治AML中VEN联合治疗的缓解率为45%[16]，而国内曾报道阿扎胞苷联合VEN治疗复发难治AML的客观反应率为50%[17]。
我们进一步分析了不同基因突变的AML对VEN联合治疗的反应。结果显示，11例IDH突变患者中，8例获得CR/CRi，5例接受1个疗程VEN联合治疗后即获得MRD转阴。IDH突变诱导bcl-2依赖性，增加AML细胞对VEN的敏感性，机制可能与R2-HG介导的线粒体电子传递链中细胞色素氧化酶活性有关[18]。本研究中7例RUNX1基因突变患者中，4例获得CR/CRi，而低浓度的VEN可诱导表达突变RUNX1.27的患者来源的AML细胞凋亡[19]。目前关于FLT3-ITD对VEN治疗的反应仍不明确，体外研究显示，FLT3-ITD通过激活STAT5信号分子增加抗凋亡分子的表达，从而介导VEN的耐药[20,21]。Konopleva等[22]研究显示，VEN联合阿扎胞苷治疗FLT3-ITD及FLT3-TKD突变患者的CR/CRi率分别为63%、67%，高于本研究中FLT3突变对治疗的反应率。以上结果均需要更大的数据集进行验证，特别应考虑到基因突变变量。
本研究不良反应发生情况与文献报道一致[23]，未见肿瘤溶解综合征，3级及以上不良反应主要为血液学不良反应，最常见的非血液学不良反应为感染，1例患者因肺部重症感染死亡，其余患者经对症处理后均缓解。
综上所述，对于初发复发AML患者的多线治疗，以VEN为基础的方案缓解率均较高，甚至可为复发难治年轻AML患者争取行异基因造血干细胞移植的机会，且治疗安全性较好。
所有作者均声明不存在利益冲突
