多发性骨髓瘤（MM）累及中枢神经系统（CNS）是髓外浸润的特殊类型，约占MM的1%^[1,2]。目前缺乏有效的治疗手段，患者中位总生存（OS）时间仅为2~6个月^[3,4]。现报道1例累及CNS且多次复发难治多药耐药MM患者采用塞替派联合泊马度胺、地塞米松方案治疗取得疾病缓解的诊治过程，并复习相关文献。

患者，男性，58岁，体检发现尿蛋白++，2019年9月就诊于海军军医大学长征医院。血常规及生化检查示：血红蛋白98 g/L，清蛋白38.7 g/L，血肌酐93 μmol/L，血清钙2.36 mmol/L，乳酸脱氢酶323 U/L，β₂-微球蛋白7.19 mg/L；M蛋白鉴定gD-λ型，M蛋白量为9.54 g/L，IgD>16 800 mg/L，24 h尿λ轻链16.5 mg，血清游离轻链（sFLC）-κ 4.78 mg/L，sFLC-λ 150.18 mg/L，κ与λ比值（κ/λ）0.032；骨髓涂片示：浆细胞占0.66，其中幼浆细胞占0.05，成熟浆细胞占0.61；荧光原位杂交（FISH）检测骨髓浆细胞未见异常；PET-CT示全身骨骼、脊柱多发异常信号灶，部分累及胸膜，肝周腹膜可见软组织肿块，长径约5.3 cm，氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取均增高[最大标准摄取值（SUV_max）5.9~7.8]。确诊为MM IgD-λ型，DS分期Ⅲ_A期、国际分期系统（ISS）Ⅲ期、修订的国际分期系统（R-ISS）Ⅲ期伴髓外浸润（胸膜、肝周）。2019年10月至2020年2月行RVD方案（来那度胺、硼替佐米、地塞米松）治疗4个疗程：2个疗程获得部分缓解（PR）；4个疗程后复查示：IgD 404.44 mg/L，sFLC-κ 8.2 mg/L，sFLC-λ 597.89 mg/L，κ/λ 0.014；骨髓涂片示浆细胞占0.435，其中幼浆细胞占0.200，成熟浆细胞占0.235；FISH检测骨髓浆细胞，1q21扩增87%（4拷贝），IGH易位、17P缺失、13q缺失均阴性；PET-CT检查示：全身骨骼（颅骨、双侧肩胛骨、肱骨、胸骨、双侧多发肋骨）、脊柱椎体及附件、双侧髂骨、髋臼、坐骨、耻骨、双侧股骨可见成骨性及溶骨性改变，部分病灶软组织肿块形成伴FDG代谢增高（脊柱旁为著，大者6.4 cm×5.3 cm，SUV_max 16.0），明确疾病进展。

经筛选符合CBF002临床试验（GC012F治疗细胞遗传高危型BCMA阳性MM的临床研究，注册号：NCT04617704）入组标准，于2020年4月13日起顺利完成CD19-BCMA嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）联合外周血自体造血干细胞移植（ASCT）。其间因出现尿潴留，于回输+14天行腰椎穿刺，脑脊液流式细胞术检测未见单克隆浆细胞。实时荧光定量聚合酶链反应（RT-qPCR）法检测见脑脊液CAR基因1.22×10⁶拷贝/μg DNA（外周血CAR基因1.2×10⁵拷贝/μg DNA），脑脊液白细胞介素6（IL-6）24.56 pg/ml（血清IL-6 134.78 pg/ml），脑脊液蛋白311 mg/L，免疫效应细胞相关性脑病（ICE）评分10分。予以鞘内注射地塞米松，口服达沙替尼预防免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），1周后患者症状消退。回输CAR-T +28天评估疗效为PR[胸部CT：第10胸椎占位性病变，长径2.7 cm；血尿M蛋白阴性，骨髓微小残留病（MRD）阴性，IgD<6.63 mg/L，sFLC-κ<0.42 mg/L，sFLC-λ<0.45 mg/L]。回输+62天检测示，脑脊液CAR基因30 952拷贝/μg DNA（外周血CAR基因1.3×10⁴拷贝/μg DNA），脑脊液IL-6 58.89 pg/ml（血清IL-6 12.93 pg/ml）。回输+90天评估疗效为严格意义的完全缓解（CR）（骨髓MRD阴性，PET-CT阴性，血清IgD<6.63 mg/L，sFLC-κ<0.42 mg/L，sFLC-λ< 0.452 mg/L）。后按临床试验要求随访。

2020年11月（CAR-T回输+229天）患者无诱因出现头痛、复视、左眼外展受限、步态不稳。头颅磁共振成像（MRI）检查未见明显异常。脑脊液流式细胞术检查：CD38⁺⁺ CD138⁺⁺细胞占27.2%，为cκ^- cλ⁺单克隆浆细胞。脑脊液CAR基因未检测出（外周血CAR基因52拷贝/μg DNA）；脑脊液IL-6 8.42 pg/ml（血清IL-6 5.02 pg/ml）；脑脊液蛋白484 mg/L；M蛋白鉴定：λ轻链型，IgD未见；IgD 32.457 mg/L，sFLC-κ 19.65 mg/L，sFLC-λ 69.58 mg/L，κ/λ 0.28。骨髓涂片：未见浆细胞；骨髓MRD 0.000 16%，占总浆细胞1.36%；PET-MRI：脊柱多发椎体、右侧肩胛骨、左侧肱骨上端、双侧骨盆异常信号灶（SUV_max 4.2），T7水平椎管右侧异常信号灶（SUV_max 2.0），轻度老年脑改变，脑白质变性，颅底FDG代谢无异常。明确为MM复发伴CNS侵犯（脑膜）。调整予PCD方案（泊马度胺4 mg，第1天至第21天；复方环磷酰胺片400 mg/周；地塞米松20 mg/周）辅以每个月行腰椎穿刺鞘内注射（阿糖胞苷80 mg+地塞米松5mg）治疗。1个疗程后流式细胞术复查脑脊液未见异常；视力、眼球运动受限均恢复正常。复测IgD<6.63 mg/L，κ 40.22 mg/L，sFLC-λ 69.58 mg/L，κ/λ 0.84，提示治疗有效。PCD方案持续治疗10个疗程，2021年9月患者再次出现左眼视力下降、视物模糊表现。流式细胞术复测脑脊液：CD38、CD56均阳性，CD19阴性，cλ⁺单克隆浆细胞占96.114%，CD138、CD5、CD22、CD20、CD200、CD81均阴性。脑脊液沉渣涂片：浆细胞占57.47%；脑脊液蛋白415 mg/L。头颅MRI：左侧海马、左侧脑室枕角旁及右侧半卵圆区见可疑轻度强化影。血IgD<6.63 mg/L；sFLC-κ 40.22 mg/L，sFLC-λ 69.58 mg/L，κ/λ 0.84；骨髓涂片：未见浆细胞。故考虑CNS复发。2021年10月起予塞替派（40 mg/m²，第1天）联合PD（泊马度胺4 mg，第1天至第14天；地塞米松20 mg，第1、2、8、9、15、16天，每个疗程21 d）方案治疗。1个疗程后流式细胞术脑脊液检查未见异常表型浆细胞；脑脊液蛋白325 mg/L；血、尿M蛋白阴性，IgD、κ/λ正常；骨髓涂片未见浆细胞。评估疗效为严格意义的CR。至2022年2月顺利完成该方案4个疗程，仍持续缓解中。

MM的CNS浸润包括脑、脊膜以及脑、脊髓实质的侵犯，以脑、脊膜受累最为常见，表现为神经受累的症状，在脑脊液中检测出克隆性浆细胞^[5]。而脑、脊髓实质浸润患者的脑脊液中如无克隆性浆细胞，病灶的病理检查是诊断的金标准。增强MRI、CT影像学检查和脑脊液常规是脑、脊髓实质浸润诊断的重要补充^[6,7,8,9,10]。

MM发生CNS浸润的发病机制尚不明确，可能与MM细胞CD56失表达、13q/17p缺失及MM的高侵袭性有关^[11,12]。由于大部分药物无法透过血脑屏障，伴CNS浸润MM患者的治疗手段有限，主要为在全身治疗的基础上联合鞘内化疗及脑脊髓局部放疗。鞘内注射多选择甲氨蝶呤、阿糖胞苷、皮质激素联合治疗，全身化疗时推荐应用可透过血脑屏障的药物，如阿糖胞苷、卡莫司汀等，或接受造血干细胞移植^[1]。但无论何种治疗方案，该类患者目前的生存期均不理想^[13,14]。

目前临床使用的蛋白酶体抑制剂（硼替佐米、卡非佐米和伊莎佐米）无法透过血脑屏障。新型蛋白酶体抑制剂marizomib可透过血脑屏障，临床试验显示其对MM伴CNS浸润可能有效^[15,16]。尚鲜见数据证实达雷妥尤单抗可透过血脑屏障，但研究显示颅脊髓照射、三联鞘内化疗和抗CD38单抗成功治疗MM伴CNS浸润^[17]。这可能与疾病导致血脑屏障通透性增高而使大分子抗体药物更易进入CNS有关。但尚鲜见达雷妥尤单抗用于鞘内治疗MM伴CNS的报道。此外虽有数例报道显示BCMA CAR-T可有效控制MM伴CNS浸润，但其疗效的持续性尚有待观察。

免疫调节剂沙利度胺、来那度胺能透过血脑屏障，但脑积液浓度较低。泊马度胺的脑积液浓度可达血药浓度的39%^[18]。Mussetii等^[19]研究结果也显示含泊马度胺为基础方案对MM伴CNS浸润有效。另外美国功能医学研究所（IFM）的临床研究显示，相较于硼替佐米和来那度胺，泊马度胺对17p缺失、13q缺失患者的CNS渗透性更好^[20]，提示泊马度胺联合方案对MM伴CNS浸润可能是更好的治疗选择。本例患者在首次出现骨髓瘤复发伴CNS浸润时采用PCd方案治疗的首月，患者即获得CR，CNS症状完全消退，缓解持续时间长达10个月，且无明显不良反应。这些结果均显示泊马度胺对MM伴CNS浸润治疗的高效性。本例患者经PCd方案治疗10个疗程后，再次CNS局部进展。此时血M蛋白阴性，IgD<13 mg/L，κ/λ正常，骨髓MRD<1×10^-6；影像学检查除CNS外未见髓外病灶，提示骨髓与CNS的瘤细胞可能存在异质性，对药物敏感性不同。

塞替派作为一种烷化剂，有较强的细胞毒性，且不易被消化道吸收，同时又有良好的血脑屏障通透性（血浆-脑脊液透过率为60%~100%），被广泛用于多种淋巴造血系统疾病的治疗中，尤其是原发CNS淋巴瘤的治疗及移植预处理^[21,22]。Dimopoulou等^[23]首次报道了将TBC（塞替派、白消安、环磷酰胺）作为高危MM移植预处理方案，明确了塞替派在骨髓瘤移植中的潜力。不同的临床研究结果均表明，以塞替派为基础的联合预处理方案，如TBC、MET（塞替派、美法仑、依托泊苷）与传统单药美法仑预处理相比，疗效并不劣于后者^[24,25]。一项Ⅱ期临床试验结果显示，塞替派联合高剂量美法仑的预处理方案能够有效提高接受二次移植骨髓瘤患者的CR率及总有效率，其2年无进展生存（PFS）率和OS率分别达71%、88.9%^[26]。但对于MM伴CNS的疗效，目前我们仅检索到使用塞替派鞘内注射的报道^[27]，静脉化疗对此类患者的疗效尚不明确。考虑到本例患者在PCd方案治疗时除CNS外的MM控制良好，故尝试采用塞替派联合Pd方案治疗。1个疗程后流式细胞术检测脑脊未见异常表型浆细胞，脑脊液蛋白正常。因此，我们认为该方案对CNS浸润的治疗作用主要源于塞替派。本例患者治疗中曾出现3级血液学不良反应，对症治疗后短期内恢复。已治疗4个疗程，患者持续缓解中。另外，塞替派经肝脏代谢，对于中重度肝功能不全患者，治疗期间需要密切关注不良反应。另外，CYP3A4诱导剂或抑制剂会影响塞替派血药浓度，临床应用时需予以关注。

新型选择性核输出蛋白抑制剂塞利尼索已被批准用于复发难治MM的治疗。研究表明塞利尼索血脑屏障透过率为60%~80%^[28]。并在CNS受累的弥漫大B细胞淋巴瘤、恶性脑胶质母细胞瘤中表现出良好的疗效和安全性^[29]。塞利尼索对MM伴CNS浸润的疗效也值得关注。

总之，MM伴CNS浸润的发病率较低，但预后极差。新型的联合治疗措施值得进一步探索。