伴有FLT3突变的急性髓系白血病（AML）患者复发风险高、预后差，以索拉非尼为代表的一代靶向FLT3的药物在治疗AML中存在选择性差、疗效弱等特征，以吉瑞替尼为代表的新型的二代FLT3抑制剂对FLT3的抑制作用更强、特异性更高、脱靶毒性更低，大大提高了伴FLT3突变的AML患者的疗效。文章就吉瑞替尼的作用机制及临床应用进展进行综述。
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急性髓系白血病（AML）患者中约30%存在FMS-样酪氨酸激酶3（FLT3）基因突变，其中内部串联重复（ITD）突变约占20%，酪氨酸激酶结构域（TKD）突变约占10%，FLT3突变是导致诱导化疗或移植后复发的高危因素[1]。而FLT3抑制剂的发现标志着AML进入了靶向治疗时代。一代FLT3抑制剂（包括米哚妥林、索拉非尼等）具有药物选择性差、疗效弱等特征，早期单药治疗AML的疗效有限[2,3]。而二代FLT3抑制剂（包括吉瑞替尼、奎扎替尼等）对FLT3的抑制作用更强、特异性更高、脱靶毒性更低[4]。2020年7月，吉瑞替尼获得中国国家药品监督管理局的优先审评，成为首个且目前唯一用于治疗伴FLT3突变的成年人复发难治AML的二代FLT3抑制剂。文章就目前吉瑞替尼的应用进展进行综述。
吉瑞替尼是一种口服小分子受体酪氨酸激酶抑制剂[5,6]。对FLT3-ITD和TKD突变均具有强效抑制作用，对FLT3-ITD受体磷酸化抑制作用的半数抑制浓度（IC50）为1 nmol/L，对FLT3受体野生型的IC50为5 nmol/L[6]。此外，吉瑞替尼还可通过其他多重作用机制来实现抗白血病效应，包括抑制AXL（与FLT3激活及FLT3抑制剂耐药和灵敏性相关）、抑制FLT3-TKD突变（如FLT3 D835）。
国内外指南一致推荐在新诊断AML诱导治疗前需要进行全面评估，对于适合强化化疗的FLT3突变阳性AML患者，"3+7"方案联合米哚妥林是当前的主要诱导化疗方案；对于不适合强化疗的FLT3突变阳性AML患者，维奈克拉或索拉非尼联合去甲基化药物（HMA）是当前可选择的治疗方案[7,8]。
2021年欧洲血液学会（EHA）年会更新的Ⅰb期研究[9]，纳入了38例新诊断的FLT3-ITD突变AML患者，随访35.8个月；结果显示，吉瑞替尼联合标准化疗（IA或DA方案的单臂研究）治疗初治FLT3突变AML患者完全缓解（CR）率为71.1%，复合完全缓解（CRc）率以CR+CR伴不完全的血液学恢复（CRi）计算，为89.5%，达到CRc患者的FLT3突变清除率达到84.6%；截至数据发表时，中位总生存（OS）期尚未达到，无病生存期为13.3个月，1年OS率为85.9%。2021年美国血液学会（ASH）年会发表的一项Ⅱ期研究结果显示了克拉屈滨、伊达比星、阿糖胞苷（CLIA）方案联合吉瑞替尼治疗新诊断的FLT3突变（ITD或/和TKD突变）AML患者的治疗结果[10]。吉瑞替尼联合CLIA方案在初治FLT3突变AML患者中具有较高CR率（60%）和流式微小残留病（MRD）阴性率（75%），在此基础上联合维奈克拉其CR率及MRD阴性率分别升至88%、86%，但中性粒细胞计数恢复时间（≥1×109/L：36.5 d比40.0 d）和血小板计数恢复时间（≥100×109/L：34.5 d比40 d）延长。整个队列的中位OS时间为22.0个月（CLIA+吉瑞替尼队列未达到，CLIA+吉瑞替尼+维奈克拉队列为22.4个月）。除此之外，吉瑞替尼联合标准化疗方案对比米哚妥林联合方案治疗适合高强度化疗的FLT3突变阳性新诊断AML患者的随机、开放标签、多中心、Ⅲ期临床研究HOVON正在进行中[11]。
2021年ASH年会发布了Ⅲ期随机LACEWING研究[12]，纳入145例患者，旨在评估吉瑞替尼+阿扎胞苷方案与阿扎胞苷单药治疗不适合强化诱导化疗的新诊断FLT3突变AML患者的疗效和安全性。研究结果显示，两组的CR率接近（16.2%比14.3%），但吉瑞替尼+阿扎胞苷方案的CRc显著高于阿扎胞苷组（58.1%比26.5%，P<0.001）；两组中位OS时间（9.82个月比8.87个月）无差异的潜在因素包括后续阿扎胞苷组接受更多FLT3抑制剂治疗、吉瑞替尼+阿扎胞苷组基线美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG PS）评分≥2的患者更多以及研究方案修订等。基于CRc的无事件生存（EFS）时间分别为：吉瑞替尼+阿扎胞苷组为4.73个月，阿扎胞苷组为2.07个月；提示ECOG PS评分为0~1分或FLT3-ITD等位基因比高的患者接受GIL+AZA治疗获益更多，但需进一步验证。
2021年ASH年会发表的一项Ⅱ/Ⅰb期研究[13]，展示了吉瑞替尼联合地西他滨（DAC）治疗吉瑞替尼单药无应答的老年新诊断FLT3突变AML患者的治疗结果：≥60岁伴FLT3-ITD突变等位基因比>0.5的AML患者，吉瑞替尼单药诱导治疗获得高CR+CRi率（44%）和较长的中位OS时间（21.7个月），而突变率<0.5%患者的CR+CRi率较低（10%），吉瑞替尼单药安全而且可耐受；在吉瑞替尼单药期间未达到CR/CRi的部分患者通过联合DAC可获得缓解。
有研究显示伴FLT3突变AML患者，移植后2年的累计复发率高达30%[14]，而造血干细胞移植（HSCT）后维持治疗仍需更多探索。2021年EHA年会发表的ADMIRAL分析[15]，纳入51例吉瑞替尼治疗后接受HSCT并在移植后60 d内无复发的患者，旨在评估HSCT后继续接受吉瑞替尼维持治疗的疗效。结果显示，与未接受吉瑞替尼维持治疗患者相比，移植后接受吉瑞替尼维持治疗患者的中位OS时间显著延长（16.2个月比8.4个月；HR＝0.387），且药物相关严重不良事件低。移植后吉瑞替尼维持治疗的Ⅲ期试验正在进行中[16]。
对于FLT3突变AML化疗后的维持治疗，一项随机、双盲、Ⅱ期国际多中心临床研究正在进行[17]，该研究纳入98例接受诱导和巩固化疗后处于第1次CR的FLT3-ITD突变AML患者，比较接受吉瑞替尼维持组与安慰剂的疗效，该研究将为吉瑞替尼在化疗后的维持治疗提供更多数据。
CHRYSALIS研究是一项国际多中心、开放标签、1/2期临床研究[18]，纳入年龄≥18岁、难治复发的FLT-3阳性AML患者，将患者分为7个吉瑞替尼剂量递增，评估吉瑞替尼治疗复发难治AML患者的疗效和安全性。结果显示，吉瑞替尼治疗后患者的总体耐受性良好，最大耐受剂量为300 mg/d。最常见的3~4级不良事件包括中性粒细胞减少性发热（39%）、贫血（24%）、血小板减少症（13%）、败血症（11%）、肺炎（11%）；常见治疗的相关不良事件（TRAE）包括腹泻（37%）、贫血（34%）、疲劳（33%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（26%）和丙氨酸氨基转移酶升高（19%）。安全性分析显示，在95例死亡患者中，7例可能与治疗相关。对FLT3磷酸化的抑制作用随着吉瑞替尼血浆药物浓度增加而增强。≥80 mg/d的剂量队列中，第8天时，几乎所有患者的FLT3磷酸化抑制作用达90%，总缓解率为40%，CR率8%，伴血小板未完全恢复的CR率为4%，伴血液学未完全恢复的CR率为18%。基于该研究结果，最终推荐进行Ⅲ期研究的剂量为120 mg/d。
2019年发表的Ⅲ期ADMIRAL研究[19]纳入247例FLT3突变的复发难治AML患者，与挽救性化疗组相比，吉瑞替尼组的中位OS显著延长（9.3个月比5.6个月；P<0.001），吉瑞替尼组CR/伴部分血液学恢复的CR（CRh）（34.0%比15.3%）和CR（21.1%比10.5%）均高于挽救性化疗组；吉瑞替尼组≥3级不良事件和严重不良事件发生率均低于化疗组。2021年EHA报告的ADMIRAL研究3年长期随访结果，吉瑞替尼组中位OS依然长于挽救化疗组（9.3个月比5.6个月；P＝0.001 3），死亡风险降低33.5%；达CR、CRc和CRh的中位缓解持续时间分别为23.0、4.6和10个月[20]。
2021年ASH年会上发表的一项纳入234例患者的亚洲试验[21]，评估吉瑞替尼与挽救化疗治疗FLT3突变的复发难治AML患者的疗效和安全性；结果显示，吉瑞替尼组的中位OS时间为9.0个月，挽救化疗组为4.7个月（P＝0.001 26），两组1年的生存率分别为33.3%、23.2%，中位EFS时间分别为2.8个月、0.6个月，CRc率分别为50.0%、20.3%；吉瑞替尼组的3级以上不良事件和严重不良事件发生率均低于挽救化疗组，进一步证明吉瑞替尼在亚洲人群的临床疗效、安全性及生存获益。
2021年ASH年会上发表了一项维奈克拉联合吉瑞替尼治疗复发难治AML的Ⅰb期研究[22]，该研究纳入54例患者，FLT3组患者的中位CRc率为74.5%。FLT3等位基因负荷<10-2的mCRc与FLT3等位基因负荷≥10-2的mCRc患者的中位OS时间分别为：未达到（95% CI 9.76~无法估计）、6.83个月（95% CI 4.21~无法估计）。51例（94.4%）患者发生3~4级不良事件，39例（72.2%）患者发生严重不良事件。不论既往是否接受TKI治疗，维奈克拉联合吉瑞替尼在FLT3突变阳性复发难治AML患者中均能达到较长的中位OS时间（9.6个月比10.5个月）。
2021年ASH年会发表的一项Ⅰ~Ⅱ期研究[23]，评估阿扎胞苷、维奈克拉和吉瑞替尼三药联合治疗老年FLT3突变新诊断AML患者以及所有年龄组FLT3突变复发难治AML患者的疗效：在新诊断队列中，所有患者均达缓解，并在第14天即达骨髓缓解，6个月OS率为83%；在复发难治队列中，总缓解率为67%，30 d和60 d死亡率分别为0和13%，中位随访时间为9.9个月，中位缓解持续时间为9.0个月，中位OS时间为10.5个月。该研究提示吉瑞替尼联合维奈克拉及阿扎胞苷的三联方案可有效治疗FLT3突变AML患者，吉瑞替尼80 mg/d剂量与更好的安全性/疗效相关并被选为未来的研究剂量；该联合方案一线治疗的缓解率达100%，截至目前无复发。
2021年ASH年会的一项研究报告了接受首次挽救治疗的复发难治AML患者相关医疗资源使用情况和成本[24]，包括医疗资源使用情况（HRU）以及与高强度化疗（HIC）、低强度化疗（LIC）和选择新型口服给药治疗（单药或与化疗联合）相关的成本。结果显示，在复发难治AML的首次挽救治疗选择中，HIC组的住院HRU通常最高，而LIC及维奈克拉组的门诊HRU通常最高，维奈克拉组的门诊输血访视成本最高。与HIC、维奈克拉及其他FLT3抑制剂组相比，吉瑞替尼组的住院及门诊成本最低。尽管吉瑞替尼的处方药费用较高，但这些高成本被低的住院及门诊HRU所部分抵消。
儿童AML的5年生存率仅在49%~64%[25]。约20%的儿童AML患者会发生FLT3突变，与预后不良有关。近期多项病例研究报告了吉瑞替尼治疗儿童AML患者的结果。
病例1[26]，13岁，男，为新诊断的FLT3-ITD突变AML患者，对MEC诱导治疗无效。开始标准诱导化疗的第二阶段，然后接受吉瑞替尼80 mg/d。患者骨髓评估达到CR，并完成了2个以上化疗联合吉瑞替尼疗程。尽管出现3~4级不良事件（败血症和带状疱疹）和TRAE（天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高），患者在接受移植时仍处于CR。移植后1个月评估，患者为完全供体嵌合状态，FLT3-ITD阴性。
病例2[27]，8岁AML-M5b男童，伴FLT3-ITD及NUP98/NSD1重排。患者在1个疗程的巩固治疗后复发，使用FLAG-IDA方案治疗后未缓解。接受吉瑞替尼80 mg/d治疗7 d后达到血液学缓解，然后将剂量增加至120 mg/d，在第21天达到分子学缓解。给药33 d，患者成功接受HSCT，未发生与吉瑞替尼相关的严重不良事件。
1例日本FLT3-ITD突变的AML患者在异基因HSCT后出现锁骨上区髓外复发[28]，患者接受吉瑞替尼治疗后，骨髓和髓外肿瘤均消失，随后进行二次移植。结果提示，吉瑞替尼可有效治疗FLT3-ITD AML髓外复发，并为再次移植创造了条件。
FLT3突变是AML患者中最常见的突变之一，新型靶向药吉瑞替尼已成为伴FLT3突变复发难治AML患者的标准治疗方案，并在新诊断AML患者诱导治疗、移植后的维持治疗等阶段表现出了较好的应用前景。随着吉瑞替尼在临床中应用越来越广泛，其联合治疗模式、维持治疗探索、耐药机制及管理方法将成为新的研究热点。
所有作者均声明不存在利益冲突
