zeste基因增强子同源物2（EZH2）是一种组蛋白甲基转移酶，在组蛋白甲基化修饰中研究较为广泛，其可促进基因的表观遗传学基因沉默，并通过多种调控机制介导肿瘤的发生。EZH2的功能获得和丧失突变在许多癌症中已被证实。目前，随着EZH2在表观遗传机制中的调控作用得到广泛重视，EZH2失调影响血液系统恶性肿瘤发病机制的确切方式仍有待阐明。文章对EZH2在血液系统肿瘤中的致病作用进行综述，以期为血液系统肿瘤的防治寻找新的靶点。
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近年来，关于表观遗传学的研究取得了较大进展，目前已知的表观遗传学调控方式包括DNA甲基化修饰、组蛋白修饰、染色质重塑、非编码RNA等。zeste基因增强子同源物2（EZH2）通过在组蛋白H3的赖氨酸27（H3K27me）位点上添加甲基，促进异染色质形成，从而行使沉默目的基因的功能。EZH2作为癌基因和肿瘤抑制基因在肿瘤发生中具有双重功能[1]。目前多项研究表明EZH2在多种血液系统恶性肿瘤中反复发生突变或高表达，包括髓系恶性肿瘤、淋巴瘤、多发性骨髓瘤（MM）等，并且研究表明EZH2对血液系统恶性肿瘤移植物抗宿主病（GVHD）也起重要的作用，而具体的致病机制仍未阐明[2,3]。对EZH2更深入的研究有助于寻找新的治疗靶点以延长血液系统恶性肿瘤患者的生存时间。
EZH2是一种与转录抑制有关的表观遗传调节因子，属于多梳组蛋白（PcG蛋白）家族成员之一，是多梳抑制复合物2（PRC2）的催化亚基[4]。EZH2的组蛋白甲基转移酶活性主要由SET域维持，其诱导H3K27me3的三甲基化，促进表观遗传学基因沉默；除了作为H3K27组蛋白甲基转移酶和转录抑制因子的已知作用外，EZH2还可能具有作为转录共激活因子的PRC2非依赖性作用，并直接调节转录因子和其他蛋白质的活性，已被证明在多种恶性肿瘤的致病过程中发挥作用[5]。
研究证实，在多种肿瘤中都可检测到EZH2的激活性突变或过表达，EZH2与实体肿瘤的基因扩增有关，其激活突变或过表达与肿瘤的恶性程度、临床分期及预后等密切相关[6]。研究发现，EZH2在免疫细胞[如B细胞、T细胞、自然杀伤（NK）细胞等]的分化、增殖中扮演了重要角色，因此其在血液系统肿瘤中的作用也越来越被重视[7]。EZH2在血液系统肿瘤中主要受染色体重排、扩增或突变等表观遗传学机制的影响。一些EZH2抑制剂对于血液系统恶性疾病的治疗以及预防GVHD的发生起到了较好作用。
在血液系统恶性肿瘤中，EZH2在急性髓系白血病（AML）、MM以及淋巴瘤中过表达[8]。而且相关报道已经证实EZH2在MM中的高表达与患者预后以及有关的高风险特征相关，并且EZH2的药理学抑制在MM中具有一定的抗癌作用。这些结果表明EZH2的激活有助于恶性转化，在各种血液系统恶性肿瘤中也检测到EZH2功能突变或缺失，包括AML、骨髓增生异常综合征（MDS）、MM和骨髓纤维化[9]。
目前世界卫生组织（WHO）对骨髓性肿瘤和急性白血病的分类包括AML与各种相关肿瘤和骨髓增殖性肿瘤（MPN）、MDS和MDS/MPN的重叠类别[10]。根据EZH2在不同髓系恶性肿瘤中的表达比例不同，发现EZH2可以根据细胞环境作为肿瘤抑制基因和癌基因发挥作用[11]。
有关AML的研究表明，EZH2的mRNA及蛋白表达水平均高于对照组，这表明EZH2过表达可能通过某种机制参与AML的发生；但EZH2的表达水平与蛋白表达水平并不相关，这表明EZH2可能存在转录后的调节。EZH2基因的失活突变导致其表达的蛋白甲基转移活性降低，减少组蛋白H3的甲基化状态，导致相关基因的异常激活，这提示EZH2可作为髓系恶性肿瘤的抑制因子。对大多数MDS患者EZH2的突变分析显示，EZH2失活突变可降低总生存率及无病生存率，在国际预后评分系统中是MDS独立的临床预后不良预测因子[12]。一项荟萃分析评估了EZH2突变与髓系肿瘤患者总生存期之间的相关性，显示EZH2突变与较差的总生存期相关，这也验证了以上分析[13]。以上提示，EZH2的异常表达在髓系恶性肿瘤中发挥致癌作用，而其抑癌作用机制仍需进一步研究。
EZH2介导的表观沉默使生发中心B细胞发生恶性转化，并与进一步发展为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡淋巴瘤（FL）密切相关。EZH2突变是最常见的酪氨酸641（Y641）的错义突变，可导致新变体改变，从而将第3个甲基催化加成转移到H3K27me2[14]。Y641突变小鼠模型的特点是在促进B细胞淋巴瘤方面具有相对较强的作用，然而，大多数EZH2突变在FL诊断和复发时保持亚克隆[15]。
研究发现，抑制NK/T细胞中EZH2的高表达可增强细胞的凋亡比例，增加细胞对放、化疗的敏感性[16]。EZH2在外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中同样存在高表达，且其表达越高，患者的生存越差，这提示EZH2可作为PTCL的一个预后指标。综上，EZH2在淋巴瘤的发生、发展中发挥重要作用，EZH2抑制剂可通过抑制EZH2的催化活性，从而抑制淋巴瘤细胞增殖，对该类药物的研究为治疗伴EZH2突变淋巴瘤提供了新思路。
EZH2在初治及复发难治的MM中均存在异常高表达，但目前还未检测到EZH2的相关突变；EZH2的高表达可能参与MM的发生、发展、复发及耐药。肿瘤微环境在MM发病机制中起着重要作用，多项研究也强调了EZH2在肿瘤免疫中的作用，这为证明EZH2与MM相关提供了依据[17]。EZH2在MM细胞中呈过表达，应用EZH2抑制剂能引起MM细胞的H3K27me3水平减少，从而促进与MM细胞结构、黏附及迁移相关基因表达水平上调、转录激活及蛋白表达水平增加。
MM中最常见的易位为t（4；14）（p16；q32），会导致成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）和MMSET（多发性骨髓瘤SET域）同时过表达，两者都具有潜在的致癌活性[18]。研究表明MMSET可能是这种易位中的关键致癌基因，因此有研究认为骨髓瘤中的MMSET过表达可能会驱动EZH2和H3K27me3标记的全基因组重新分布。在MM小鼠模型中，EZH2表达和活性的抑制以及polycomb靶基因抑制的丧失与HMCL生长抑制相关，并且可以降低肿瘤负荷和存活率[19]。这表明，EZH2抑制剂有可能成为治疗MM的新方法，成为当前治疗MM的联合补充方案。
GVHD主要是由供体T细胞引起的，供体T细胞介导GVHD的能力依赖于EZH2的表达[20]。EZH2在免疫过程中行使多种功能，包括调节T细胞分化、影响免疫系统的发育及对于多种免疫细胞相关因子的表达有重要作用。GVHD涉及免疫细胞的复杂相互作用，诱导同种异体反应性T细胞的反应需要协调表达编码炎性细胞因子、细胞毒性分子和转录因子的多种基因[21]。研究证实，肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）等可以提高免疫细胞中EZH2表达水平[22]。EZH2在组蛋白甲基化修饰中研究较为广泛，其可促进表观遗传学基因沉默，并通过调控细胞及多种细胞因子介导GVHD的发生，靶向单个效应分子对控制严重GVHD有一定影响，这为移植后严重并发症治疗提供了重要靶点。
不同类型的EZH2抑制剂目前正在研发中，并正在通过临床试验进行评估。3-Deazaneplanocin（DZNep）是第1个通过竞争性抑制S-腺苷高半胱氨酸水解酶来抑制EZH2的分子，这使甲基转移酶被抑制、诱导PRC2降解的腺苷高半胱氨酸的积累，从而导致EZH2蛋白水平的降低[23]。尽管如此，DZNep抑制组蛋白甲基化的作用并不是EZH2特有的，而且其血浆半衰期较短，在动物模型中有一定的毒性[24]。
为了提高抗肿瘤活性和降低毒性，研究者们致力于开发有效和选择性EZH2抑制剂的化合物。EPZ005687与野生型和Y641突变体EZH2结合，与其他15种人类蛋白质甲基转移酶相比，对EZH2的选择性高出近500倍。EPZ005687在EZH2野生型和Y641和A677突变型淋巴瘤细胞以及其他癌症类型的细胞株中均显示出H3K27me3的剂量依赖性抑制作用，这与之前乳腺癌治疗的报道相符，EZH2的消耗还导致原代AML细胞中PRC2复合物的破坏和SUZ12、EED水平的下调，从而达到治疗AML的目的[25]。
有研究通过使用基于细胞的高通量筛选试验鉴定了一种新型EZH2抑制剂NPD13668[26]。NPD13668可抑制EZH2甲基转移酶活性，并可抑制多种癌细胞生长，表明该化合物在癌症治疗中的潜在作用。其他相关药物也在不断研发之中，如tazemetostat是一种口服EZH2抑制剂，目前用于FL患者的多项临床试验正在开展；新型EZH2抑制剂GSK2816126新型增强剂在晚期血液肿瘤和实体瘤患者中正进行Ⅰ期研究[27,28]。
此外，多项研究发现EZH2是同种异体T细胞反应的新中央调节剂，供体T细胞中EZH2基因缺失已被证明在小鼠同种异体HCT模型中可有效预防GVHD[29]。有关的实验观察虽然是在小鼠GVHD模型中进行的，但它们可能会扩展到其他类型的Ag驱动的T细胞反应。
EZH2在多种血液系统恶性肿瘤中存在过表达及突变，且根据表达及突变状态的不同，EZH2在相同的肿瘤中可发挥不同甚至截然相反的作用。这提示，EZH2在血液系统恶性肿瘤中可能有着复杂的作用机制，尚需进一步深入研究。随着对表观遗传学认识的逐渐加深，人们认为抑制组蛋白甲基化将对血液系统肿瘤的防治起到关键作用，准确了解由EZH2失调引起的表观遗传改变对建立真正的表观遗传癌症治疗至关重要。EZH2的研究目前在多种恶性肿瘤治疗中已逐渐进入临床试验阶段，而且在血液系统肿瘤中，EZH2抑制剂的研究也较为广泛，已被确定为治疗血液系统恶性肿瘤的有希望的策略。开发针对EZH2及有关细胞因子信号转导的靶向药物，可以更好地治疗血液系统恶性肿瘤。
所有作者均声明不存在利益冲突
