截至2020年4月7日，根据国家卫健委公布的数据，我国累计报告确诊病例81 802例，累计追踪到密切接触者715 854人^[1]。截至2020年4月，临床上仍无明确有效的针对新型冠状病毒肺炎的治疗药物，中西医都在积极努力地挖掘和筛选有效治疗药物。美国吉利德科学公司研发的瑞德西韦（Remdesivir）被寄予厚望。2020年2月3日，中日友好医院曹彬作为主要研究者，组织开展瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎患者的三期临床试验，并于2020年2月5日在武汉金银潭医院正式启动。2月11日，博瑞生物医药（苏州）股份有限公司《关于抗病毒药物研制取得进展的公告》中宣布，成功仿制开发了瑞德西韦原料药合成工艺技术和制剂技术，已批量生产出瑞德西韦原料药，制剂批量化生产也在进行中，由此可见公众对瑞德西韦的期待^[2]。但瑞德西韦抗COVID-19的有效性和安全性如何，目前仍无明确结论。本文将对瑞德西韦抗病毒的主要相关研究进行分析总结，为下一步临床研究提供参考。

瑞德西韦是一种广谱的抗病毒核酸前体药物，研究认为对多种RNA病毒，如埃博拉病毒、马尔堡病毒、严重急性呼吸道综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）和中东呼吸综合征冠状病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）、呼吸道合胞病毒、尼帕病毒和亨德拉病毒具有较强的体外抗病毒活性^[3,4,5]。其中，SARS-CoV和MERS-CoV是目前发现的人高致病性冠状病毒，给人类健康带来了严重危害。MERS-CoV是2012年沙特阿拉伯王国流行严重呼吸综合征的病原体，已导致至少2 468例病例和851人死亡^[6]。SARS-CoV是我国2002年于广州首次发现的一种新型病原体，造成人的严重急性呼吸道综合征，波及全世界29个国家和地区，累计确诊病例数超过8 000人，平均死亡率超过10%^[7]。在上述病毒中，SARS-CoV、MERS-CoV与COVID-19同属于冠状病毒家族，这也是为什么瑞德西韦被认为有可能抗COVID-19的原因之一。冠状病毒家族中目前由4个基因组[1（α），2（β），3（γ）和4（δ）]组成，感染鸟类和各种哺乳动物。到目前为止，只有1（α）和2（β）感染人类。目前，还没有对MERS-CoV或任何其他人类冠状病毒的官方正式批准的有效治疗。

瑞德西韦（即GS-5734）由美国吉利德科学公司研发，是一种1'—氰基取代腺嘌呤核苷的核糖小分子（GS-441524）体药物，其抗病毒作用靶点为RNA聚合酶^[8]，由GS-441524磷酸化而来，相对于GS-441524，瑞德西韦的氨基酸酯结构使其能更有效的进入细胞^[3]。冠状病毒为单股正链RNA病毒^[9]，病毒RNA的合成由RNA聚合酶从负链RNA上一次性转录得到信使RNA，没有转录后修饰、剪切的过程^[10]，故RNA聚合酶被阻断后，可以抑制病毒复制。RNA聚合酶由冠状病毒非结构蛋白14所分泌，结构具有高度保守型，针对这一特点，吉利德科学公司研发了瑞德西韦。瑞德西韦进入细胞后，经过磷酸激酶代谢成为活性三磷酸核苷（nucleoside triphosphate，NTP）。NTP在病毒RNA聚合酶引导的引物延伸中充当"RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）"的底物，与三磷腺苷(ATP)竞争RdRp，影响病毒基因合成，阻止磷酸二硫键形成，从而终止RNA链的信息转录，抑制病毒复制^[5,8,11,12]。此外，瑞德西韦具有抗核糖核酸外切酶的特点。核糖核酸外切酶在病毒RNA合成过程中发挥"校正作用"，瑞德西韦等核苷类似物整合进病毒时，可能会被核糖核酸外切酶切出^[13,14]。相较于其他药物，瑞德西韦对核糖核酸外切酶具有抗性，因此瑞德西韦比其他核苷类似物更加有效^[15]。瑞德西韦结构包含1'-氰基，使其特异性作用于病毒RdRp，对人体RNA合成无明显影响^[5]。

目前，瑞德西韦抗病毒效果的研究更多是体外实验。2016年，Warren等^[5]的研究结果表明，在埃博拉病毒的恒河猴模型中，每日静脉注射1次10 mg/kg瑞德西韦，12 d后，埃博拉病毒复制受到严重抑制，保护100%感染埃博拉病毒的动物免受致命疾病的侵害，改善临床症状和病理生理指标。2017年，有实验表明瑞德西韦能够抑制SARS-CoV和MERS-CoV在体外的复制，对蝙蝠冠状病毒、流行性蝙蝠冠状病毒和人冠状病毒均有效，表现出广谱的抗冠状病毒活性^[3]。在小鼠SARS-CoV发病模型中，可显著降低肺病毒载量，改善临床症状和呼吸功能。给已经感染SARS病毒的动物使用瑞德西韦治疗可显著改善和减轻因为感染SARS导致的症状^[3]。2020年1月10日，有学者对美国食品和药物管理局批准的对MERS-CoV有抗病毒活性的洛匹那韦、利托那韦、干扰素β与瑞德西韦进行了比较，结果表明在抗MERS-CoV方面，瑞德西韦和干扰素β的抗病毒活性优于洛匹那韦和利托那韦^[3]。在小鼠中，预防性用药和治疗性用药瑞德西韦均能改善肺功能，减少肺病毒载量和严重肺病理改变。这些研究为瑞德西韦治疗MERS-CoV提供了体外研究证据^[4]。

武汉疫情爆发后，中国科学院武汉病毒学研究所于2020年2月4日在cell research上发表文章，认为瑞德西韦和氯喹在体外实验中具有抗COVID-19的作用，能高效的抑制COVID-19。研究结果表明瑞德西韦在非人灵长类动物模型中可有效地抗COVID-19，同时可有效抑制对COVID-19敏感的人类细胞系（人类肝癌Huh-7细胞）中的病毒感染，并认为这两个化合物有在人体安全应用的记录，建议可用于COVID-19病人评价其有效性^[16]。

尽管已经有一些体外实验证明瑞德西韦有抗病毒的效果，但目前该药物有效性和安全性的临床研究非常有限。截至目前，仅有一项瑞德西韦治疗埃博拉病毒复发的个案报告以及一项瑞德西韦治疗埃博拉病毒感染失败的随机对照临床试验。2016年，有文献报道一名来自苏格兰的协助塞拉利昂人道主义工作的39岁女护士埃博拉病毒复发，脑脊液中发现埃博拉病毒。由于其他治疗无效，医生对其进行了支持性治疗和实验性瑞德西韦治疗。使用方法和剂量为：每日一次，静脉输注150 mg，持续2 h。根据临床前安全性数据，第三次输注后，剂量增加到225 mg，共治疗14 d。治疗后脑脊液埃博拉病毒RNA缓慢下降，14 d后检测不到。治疗过程中未发生严重不良事件，但从治疗第5天开始，血清淀粉酶略有升高，第6天后开始下降^[17]。2018年，Pamoja Tulinde Maisha（缩写"PALM"，意为"共同拯救生命"）临床试验由刚果民主共和国金沙萨国家生物医学研究所和美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所共同发起和资助。PALM研究共入组了681例患者，以1∶1 ∶1 ∶1的比例接受4种疗法的治疗，包括3种抗体疗法（抗体鸡尾酒ZMapp、3种单抗混合物REGN-EB3与单克隆抗体mAb114）和瑞德西韦，其中ZMapp为对照。目前公布的期中分析结果表明，接受REGN-EB3和mAb114治疗的受试者比其他两组有更大的生存机会。ZMapp、瑞德西韦、mAb114和REGN-EB3各组患者的死亡率分别为49.7%、53.1%、35.1%和33.5%。在感染后早期治疗且血液病毒水平较低的患者中结果相同，其死亡率分别为24.5%、29.0%、9.9%和11.2%。基于上述结果，PALM研究已提前终止，后续受试者将接受REGN-EB3和mAb114作为扩展期治疗药物，以进一步评估安全性。在安全性方面，瑞德西韦组有一名患者发生低血压，导致瑞德西韦减量，随后迅速出现心脏骤停而死亡。但该事件也难以与潜在的埃博拉感染导致的死亡区分开来^[18]。

在抗冠状病毒上，尽管已经有一些体外实验证明瑞德西韦有抑制作用，但目前并无正式公开发表的该药物治疗冠状病毒感染有效性和安全性的临床研究，仅有一例个案报道。2020年1月31日，新英格兰杂志报告了美国首例COVID-19患者同情性给予瑞德西韦治疗后的结果。该患者于2020年1月20日入院，第7天晚上开始静脉输注瑞德西韦^[19]。第8天，患者临床情况好转，氧饱和度值改善，停止吸氧，双侧肺下叶啰音消失，显示了明显的治疗效果。治疗过程中未观察到与瑞德西韦相关的不良事件。但虽然患者在给予瑞德西韦后效果明显，但仍需要进行随机对照试验来验证其治疗COVID-19的安全性和有效性。2020年2月5日，瑞德西韦治疗新型冠状病毒肺炎患者的三期临床试验在武汉金银潭医院正式启动。根据病情严重程度分为两个试验，试验一拟入组308例，以轻中度患者为研究对象，试验组和对照组比例为1∶1；试验二拟入组452例，以重度患者为研究对象，试验组和对照组比例为2∶1。瑞德西韦抗COVID-19的确切临床疗效需等待该研究结果的公布^[20,21]。

本文对目前瑞德西韦的主要体外和体内相关研究进行了总结。综上所述，瑞德西韦目前的研究以体外研究为主。仅有的一项瑞德西韦治疗埃博拉病毒感染临床研究结果，却并不理想，与对照组相比，瑞德西韦的治疗效果并不够好。论文发表时间显示，瑞德西韦最早开展的是针对埃博拉病毒等的相关研究，对于冠状病毒的相关研究自2017年开始，以体外研究为主，尚未扩展到临床研究。其体外实验的结果和仅有的一例病例报道为缺乏有效治疗药物的COVID-19带来了希望，瑞德西韦成为很多学者认为的最有潜力的抗COVID-19的药物^[16,22]。面对大量感染不断累积的COVID-19患者，亟需找到有效治疗药物，在此背景下，瑞德西韦治疗COVID-19的三期临床试验快速开展。对于缺乏有效治疗药物的急性重大传染病来说，在保证安全性的前提下，加快进行临床研究是可行的，但考虑到其缺乏足够的有效性和安全性证据，仍需持有谨慎的态度，对其有效性和安全性进行密切关注。目前，瑞德西韦治疗COVID-19临床试验的剂量和用法为试验组患者第1天将接受瑞德西韦200 mg静脉点滴治疗，随后9 d每日静脉点滴瑞德西韦100 mg，借鉴了该药物治疗埃博拉病毒时的用法和剂量（美国报道的瑞德西韦治疗COVID-19个案报道的剂量没有给出）^[18]，应该也是基于该用法和剂量是经过临床试验的验证，安全性有一定保障，但其安全性问题仍不容忽视。在瑞德西韦治疗埃博拉病毒的临床试验中的严重不良事件（发生低血压，随后迅速出现心脏骤停而死亡），以及埃博拉个案报道中的不良反应，均应引起研究者对其安全性的关注。本次武汉开展的临床试验例数合计760例，样本量要远大于瑞德西韦治疗埃博拉病毒的临床试验，同时由于人种的差异，其药代动力学等也有可能不同。因此，研究者需要密切关注其安全性。同时，应设立数据安全监查委员会，对其安全性进行监测，并进行必要的期中分析，若瑞德西韦有效，则调整组间比例或样本量，使更多的患者早日接受有效药物治疗；若瑞德西韦无效，则早期终止临床研究，以便减少受试者接受无效治疗，以及延误其接受其他可能有效治疗的机会。