新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）的大流行是目前全球公共卫生领域面临的重大挑战。糖尿病是COVID-19患者常见的基础疾病，与非糖尿病患者相比，糖尿病会增加感染细菌、真菌、寄生虫和病毒等的风险。初步研究表明，糖尿病可能加重COVID-19的严重程度，甚至导致死亡，同时COVID-19可能诱发高血糖或促进糖尿病病情进展。本文重点阐述COVID-19与糖尿病之间双向作用可能的病理生理机制。
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由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）引起的新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）目前仍在全球蔓延，是当前最严重的公共卫生威胁。有的COVID-19患者表现为无症状或轻度上呼吸道感染，但有些病例会发展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）、败血症休克、多器官功能衰竭，甚至死亡[1]。其中，高龄、重度肥胖及合并糖尿病等基础疾病的患者更容易进展为重症，导致不良结局[1,2]。糖尿病患者由于先天和体液免疫系统受损，比非糖尿病患者更容易发生院内菌血症和肺部感染，其感染传染性疾病的风险也更高[3]。目前尚不清楚糖尿病或其并发症是否会直接增加感染SARS-CoV-2的风险，但多项研究显示糖尿病和COVID-19的重症率、死亡率相关[2,4]，并且COVID-19会导致糖尿病患者血糖升高[4]，因此有研究者提出了糖尿病和COVID-19之间存在复杂的双向作用[5]。本文总结了糖尿病合并COVID-19患者研究的临床数据及最新进展，重点讨论了两者之间可能的病理生理学机制，旨在为临床预防、治疗这一特殊群体及其长期的血糖管理提供指导。
局部协调良好的、及时的免疫反应是机体抵抗冠状病毒感染的第一道防线。而控制不佳的糖尿病会损害先天性和适应性免疫系统，在病毒载量较高的情况下，糖尿病患者应急免疫反应的能力会受到损害，进而面临更严重的不良反应[3]。短暂的高血糖也会引起免疫功能障碍，特别是影响T淋巴细胞对感染的免疫反应[6]。由于适应性免疫系统的T淋巴细胞会抑制先天免疫反应的过度激活[7]，由此导致的淋巴细胞减少反之也可能抑制先天免疫系统，从而增强多种细胞因子的分泌。有多项研究发现，与非糖尿病患者相比，糖尿病合并COVID-19患者淋巴细胞计数和淋巴细胞亚群（如CD4和CD8 T细胞）水平显著降低，而糖尿病患者循环中相关炎症细胞因子[如血清铁蛋白、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C反应蛋白、红细胞沉降率及D-二聚体等]水平显著升高[2,4,5]。有研究已经证明这些血清中炎症细胞因子水平的异常升高和糖尿病患者过度的促炎性"细胞因子风暴"有关[4,5]。糖尿病患者由于本身存在慢性炎症，可能是炎症反应的增强剂，使COVID-19患者更容易发生炎症细胞因子风暴。此外，高血糖可以促进蛋白质发生糖基化并刺激促炎性细胞因子的合成，导致氧化应激，也可以刺激并介导炎症与组织粘附因子的产生[8]。在COVID-19患者中，由于高血糖，肺和上呼吸道的肺泡上皮细胞表面的血管紧张素转化酶2（angiotensin I converting enzyme 2，ACE-2）和S糖蛋白也可能发生糖基化，导致ACE-2和S糖蛋白结合发生改变，从而放大了机体对病毒的免疫反应，加剧炎症程度[9]。因此，糖尿病或高血糖患者可能更容易发生炎症细胞因子风暴，致COVID-19患者病情进展，导致多器官功能损伤、衰竭，甚至死亡。
高血糖症可诱发ACE-2糖基化，这可能增加SARS-CoV-2进入靶细胞的机会，从而导致炎症和免疫反应的发生[9]。ACE-2是SARS-CoV-2进入细胞的关键受体。已有研究发现，在糖尿病小鼠模型中，ACE-2在肺、肾脏、肝脏和心脏等组织器官中的表达增加[10]。最近的一项全基因组孟德尔随机研究的初步结果表明，糖尿病及其相关特征（如胰岛素的使用）可增加ACE-2的表达，从而增加SARS-CoV-2感染的易感性，甚至加快疾病进程[11]。同时，还应注意血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEi）和血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin-receptor blockers，ARB）混杂作用的影响。在糖尿病患者中，ACEi/ARB类药物主要是用于抗高血压和保护肾功能。正常生理情况下，血管紧张素II（angiotensin II，Ang II）是由血管紧张素I在血管紧张素转化酶1的作用下水解产生的一种多肽物质。Ang II刺激醛固酮分泌，导致水钠潴留和血压升高，以及肺部毛细血管通透性增加，从而增加ARDS发生的风险。此外，Ang II还可以促进血管收缩、炎症反应及氧化应激。ACE-2可将Ang II分解为血管紧张素1~7，并由Mas受体介导，以拮抗Ang-II信号通路的级联反应[12]。因此，使用ACEi/ARB类药物拮抗Ang II级联反应的同时可能上调ACE-2的表达[13]。因此，ACE-2受体表达的增加可能部分解释了糖尿病患者感染SARS-CoV-2后引起的严重肺损伤及ARDS。
凝血级联反应的过度激活所导致的致命性血栓栓塞并发症也是COVID-19患者发生死亡的重要原因之一。最新的COVID-19尸检报告显示，超过25%的死亡患者其肺小动脉血管中存在直径小于1 mm的纤维蛋白血栓[14]。而且血管内微血栓常分布在弥漫性肺泡损伤的区域，且与弥漫性内皮细胞损伤密切相关。COVID-19患者血液的高凝状态与SARS-CoV-2感染引起的促炎性细胞因子风暴有关。研究发现，COVID-19患者血清中存在高水平的炎症细胞因子，如IL-6、白细胞介素-8和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，这些炎症因子可通过多种途径促进凝血过程[15]。由于糖尿病并发COVID-19患者发生炎症细胞因子风暴的风险更高，更容易导致凝血功能障碍。多项研究发现因COVID-19而住院的糖尿病患者血清D-二聚体水平和纤维蛋白原浓度显著高于非糖尿病患者[2,4,5]。既往研究证明，糖尿病患者存在内皮细胞功能障碍，并可以刺激血小板聚集、活化，致血液高凝状态[16]。无论是1型或2型糖尿病患者，血液中高凝和纤溶标志物均明显升高[17]。糖尿病患者的高凝状态主要受血糖水平的影响，高血糖可导致糖尿病患者发生高纤维蛋白原血症，激活凝血级联反应，进而增加凝血酶和纤维蛋白原降解产物的形成。此外，因COVID-19而住院的糖尿病患者可能合并其他危险因素，如肥胖、高龄等，这些因素也会增加血液高凝状态和血栓并发症的风险。总体而言，糖尿病患者由于存在内皮细胞功能障碍和促炎性反应增强，感染SARS-CoV-2后更容易发生血栓形成事件，但具体病理生理机制需要进一步研究。
肺脏存在复杂的肺泡-毛细血管网络，也是糖尿病患者受累的靶器官之一。Richardson等[18]分析了5 700例COVID-19住院患者存在的基础疾病和不良结局的关系，发现死亡患者中，糖尿病患者住院期间接受机械通气治疗的比率显著高于对照组。此外，在需要机械通气治疗的重症创伤性患者中，糖尿病患者发生呼吸机相关肺炎的风险明显高于非糖尿病患者[hazard ratio（HR）=10.12][19]。这些研究结果表明，糖尿病患者本身可能存在肺泡功能障碍。研究发现，糖尿病患者的多个肺功能参数，如最大肺活量、第一秒用力肺活量、最大呼气峰值流速、吸入峰值流量、用力吸气肺活量、总肺活量、肺一氧化碳弥散量（diffusing capacity of lung for carbon monoxide，DLCO）和每升肺泡气量的DLCO/VA（DLCO/ alveolar ventilation，DLCO/VA）均显著低于对照组，提示糖尿病患者存在限制性通气功能障碍和弥散功能障碍[20]。此外，DLCO和DLCO/VA的降低还与血糖控制不佳密切相关。组织病理学研究表明，糖尿病患者存在肺泡上皮和肺毛细血管基底膜增厚[21]。而高血糖会导致肺微血管并发症，引起多种组织蛋白发生非酶糖基化反应，使胶原蛋白不易水解而沉积在肺结缔组织中，最终导致限制性肺部疾病[22]。高血糖也会降低肺的粘液-纤毛清除功能，从而降低机体对病毒的杀伤力，增加病毒在组织内复制和感染的概率[23]。另外，胰岛素抵抗和糖尿病患者的慢性炎症状态会引起或加重呼吸系统的氧化应激和炎症反应，导致肺功能异常[23]。因此，糖尿病和高血糖患者肺呼吸功能受损，可能会加重COVID-19患者肺损伤的程度。
ACE-2在胰岛细胞中也存在高表达，一些证据表明ACE-2和葡萄糖调节之间存在一定的关联。例如，敲除ACE-2基因的小鼠比野生型小鼠更容易受到高脂饮食诱导的胰岛β细胞功能障碍的影响[24]。关于严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）的研究表明，在没有糖尿病病史的患者中，SARS冠状病毒（SARS-CoV）可以引起急性糖尿病[25]。而在SARS患者临床治愈出院后，15.3%的患者（6/39）高血糖症持续存在了3年，提示冠状病毒对胰腺β细胞的损害可能是长期的。SARS-CoV直接介导的胰岛β细胞损伤被认为是SARS患者引起高血糖症的合理机制[25]。在COVID-19患者中也有胰腺损伤的报道，针对SARS-CoV-2感染患者进行单细胞RNA测序发现，胰腺组织中的ACE-2受体主要分布在胰腺的外分泌腺和胰岛细胞中[26]。Wang等[27]的研究报道了COVID-19患者胰腺的损伤模式，结果发现17%（9/52）的患者存在外分泌腺损伤的证据，即血清淀粉酶和脂肪酶升高引起相对的胰岛素缺乏和急性高血糖状态[28]。此外，SARS-CoV-2除了直接破坏胰岛β细胞，还可能涉及到自身抗原的改变和免疫反应介导的β细胞损伤[28]。因此，在糖尿病感染COVID-19患者中，病毒可能通过诱导胰腺功能障碍以及相关的免疫反应失调，导致糖尿病患者血糖升高，加重病情。
胰岛素抵抗和血糖控制不佳在糖尿病并发COVID-19患者中常见，可能与SARS-CoV-2感染引起的促炎症反应状态有关[5]。即使轻型的COVID-19也会诱发促炎性细胞因子反应，如引起IL-6、白细胞介素-1β、TNF-α、单核细胞趋化蛋白-1和干扰素诱导蛋白-10等细胞因子水平升高[5]。炎症细胞因子可以引起内皮细胞结构和功能异常，导致人体组织和细胞中胰岛素转运障碍，加重胰岛素抵抗[29]。炎症细胞因子也会导致胰岛β细胞结构和功能改变，促进β细胞凋亡，导致胰岛素分泌不足，并最终引起血糖升高。而糖尿病（特别是合并肥胖的患者）会进一步加剧促炎性细胞因子反应，加重胰岛素抵抗，引起血糖升高[4]。在COVID-19重症患者的晚期，"细胞因子风暴"的发生，会导致多器官功能衰竭，包括严重的肝、肾功能损伤[1]。而在COVID-19患者中，广泛的肝组织损伤可致肝细胞利用葡萄糖合成糖原的能力下降，进而加重胰岛素抵抗、致血糖水平升高。Zhou等[30]的研究发现，除血糖升高外，约有10%的糖尿病并发COVID-19患者至少存在一次低血糖发作（< 3.9 mmol/L）。低血糖又可以通过激活交感神经系统，动员促炎性单核细胞和血小板产生，从而增加糖尿病患者发生心血管事件的风险[31]。此外，关于SARS的研究表明，SARS-CoV感染会导致血清胎球蛋白-A水平升高，而胎球蛋白-A是一种α2-Heremans-Schmid糖蛋白，与胰岛素敏感性受损密切相关[32]。但目前关于SARS-CoV-2是否也会导致血清胎球蛋白-A水平升高尚需要进一步研究。
在COVID-19患者的临床治疗中，还需要考虑药物使用对血糖升高的间接作用，如全身性皮质类固醇和（或）抗病毒药物的使用，可能会加剧高血糖症。糖皮质激素可以调节炎症介导的肺损伤，降低COVID-19患者进展为呼吸衰竭和发生死亡的风险，因此常用于治疗SARS-CoV-2感染引起的ARDS。一项大型回顾性队列研究发现，在接受有创机械通气或仅吸氧治疗的COVID-19患者中，地塞米松的使用可降低患者的死亡率[33]。然而糖皮质激素的使用会加重胰岛素抵抗、促进糖原异生，引起明显的高血糖症[34]。众所周知，糖皮质激素可通过降低胰岛素敏感性而抑制胰岛素分泌，也可通过干扰胰高血糖素样肽-1的作用，增加胰高血糖素的产生进而引起高血糖。因此在糖尿病合并COVID-19的患者中，临床医生应慎重使用糖皮质激素。
此外，抗病毒药物如洛匹那韦和利托那韦可能导致脂肪营养不良及进一步的胰岛素抵抗。利托那韦是一种有效的酶抑制剂，可以延长糖皮质激素的半衰期，间接导致葡萄糖代谢异常[35]。干扰素β1（Interferon-β1，IFN-β1）在体外具有广泛的抗病毒活性作用，IFN-β1联合洛匹那韦和利托那韦可以显著改善MERS患者的肺功能[36]。临床实验表明，IFN-β1也可用于COVID-19患者的治疗[37]。但干扰素的治疗与胰岛β细胞损伤有关，可以促进1型糖尿病进展[38]。此外，羟氯喹被证明可以抑制体外SARS-CoV-2感染，并且可以降低或清除COVID-19患者的病毒载量，而联合阿奇霉素可以增强其效果[39]。但大环内酯类抗生素也会增加糖尿病患者发生血糖异常的风险[40]。因此，在糖尿病合并COVID-19患者住院治疗期间，临床医生既需要控制血糖，还需要权衡针对COVID-19的治疗对糖尿病患者可能产生的潜在影响。
糖尿病和（或）高血糖可能通过免疫功能障碍，促炎性细胞因子反应增强，促血液的高凝状态和糖基化ACE2受体的高表达等机制导致COVID-19患者的疾病严重程度增加。因此，已经广泛认识到糖尿病和（或）高血糖症增加了COVID-19患者进展为重症、发生ARDS，甚至死亡的风险。COVID-19也可能通过病毒直接介导的胰岛β细胞损伤，细胞因子诱导的胰岛素抵抗，以及和COVID-19治疗相关药物使用诱导的血糖升高等途径引起急性高血糖症或使糖尿病患者血糖升高，促进COVID-19疾病进展，形成恶性循环。本文总结了SARS-CoV-2感染和糖尿病之间可能的双向作用的病理生理机制，对于糖尿病合并COVID-19患者这一特殊群体的临床预防、治疗及其长期的血糖管理提供了一定的理论依据。
所有作者均声明不存在利益冲突
