探讨重症肌无力危象前状态的临床特征以及发展为肌无力危象的相关因素。
收集2007年10月至2016年7月在中山大学附属第一医院重症肌无力专科住院期间进入危象前状态的重症肌无力患者共93例，其中25例患者进入危象前状态2次及以上，共计127例次。用自制调查表回顾处于危象前状态患者一般情况、临床表现、血气分析结果。用描述性分析、单因素Logistic相关分析、多因素Logistic相关分析等方法进行统计学分析。
(1)重症肌无力危象前状态最显著的临床特征为：呼吸困难(127例次，100%未气管插管和使用侵入性或非侵入性呼吸支持)，球部肌肉无力(121例次，95.28%)，血二氧化碳分压升高(94例次，85.45%)，咳痰无力(99例次，77.95%)，睡眠障碍(107例次，84.25%)，感染(99例次，77.95%)。其中呼吸困难合并球部肌肉无力(P＝0.002)、血二氧化碳分压升高(P＝0.042)往往提示即将发生危象。(2)重症肌无力危象前状态发展至危象的相关因素包括球部肌肉无力(P＝0.028)、发热(P＝0.028)、营养不良(P＝0.066)、并发症(P＝0.071)、口咽分泌增多(P＝0.005)、血二氧化碳分压升高(P＝0.007)，而胸腺手术在围手术期后并不会增加危象发生的风险。
发生呼吸困难提示MG患者进入危象前状态，及早在危象前状态积极处理呼吸困难、球部肌肉无力、血二氧化碳分压升高、咳痰无力、睡眠障碍、感染与发热、防止口咽分泌增多所导致的窒息有助于减少危象的发生。
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重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种获得性自身免疫疾病，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力。重症肌无力危象(myasthenic crisis，MC)是以呼吸困难为主的最严重的危及生命的状态。临床医生的关注点主要在肌无力危象，多忽略危象前状态(pre－crisis state)的处理。因此，美国重症肌无力基金会(Myasthenia Gravis Foundation of America，MGFA)在国际重症肌无力(2016年)治疗共识指南中，将危象划分为危象期和危象前状态(myasthenic pre－crisis state)[1]。事实上在临床中肌无力危象必定有呼吸困难，而有呼吸困难的MG患者并不一定需要气管插管或非侵入性呼吸支持。我们对近9年有呼吸困难的住院的MG患者进行回顾性分析，探讨MG危象前状态显著的临床特征，以及MG危象前状态发展为MG危象的相关因素。
收集2007年10月至2016年7月在中山大学附属第一医院重症肌无力专科住院期间处于危象前状态的MG患者93例，男25例，女68例，其中25例患者进入危象前状态2次及以上，共计127例次。年龄2～78(36±14)岁。呼吸困难前Osserman分型Ⅱb型54例次；Ⅲ型45例次；Ⅳ型28例次。
MG患者发生呼吸困难需要气管插管或非侵入性呼吸支持的状态(除外常规的术后处理)。
MG患者发生呼吸困难，根据主治医生的判断，MG症状正快速恶化，可能在短期(数日至数周)发生危象的状态。
自制回顾调查表，包括以下项目：
性别、年龄、Osserman分型、起病至出现呼吸困难时的病程、胸腺情况、是否已经行胸腺手术、合并症、呼吸困难出现次数、是否插管、从发生呼吸困难至呼吸困难消失或者发展到需要气管插管辅助通气的时间。
呼吸困难、感染(有感染相关的临床表现，同时有实验室的阳性结果和(或)病原学检查阳性结果，本研究中的感染患者均为呼吸道感染)、发热(腋温超过37.5 ℃)、营养状态(根据患者住院时的营养状况评估表以及实验室检查进行评估)、睡眠、情绪(根据病历记录中主管医生当时的评估)、球部肌肉无力、咳嗽咳痰无力、口咽分泌物(唾液)明显增加、高级神经活动异常(头痛、烦躁)。
血氧分压、二氧化碳分压。
(1)呼吸困难症状消失且血气分析未见缺氧或二氧化碳潴留；(2)发展为危象(需气管插管或非侵入性呼吸支持)。
调查者查阅上述病历中病史、病程记录、护理记录、检验结果，并做如实记录。
全部资料采用SPSS 19.0软件进行统计处理。运用多自变量逐步Logistic回归分析，对各研究因素进行单因素分析，并对其中有相关意义的因素进行多因素分析及单因素方差分析。P<0.05为差异具有统计学意义。
127例次处于危象前状态的MG患者中，男31例次(24.41%)，女96例次(75.59%)。年龄2～78(36±14)岁，其中18岁以下12例次(9.45%)，18～39岁67例次(52.76%)，40～59岁41例次(32.28%)，60岁及以上7例次(5.51%)，大部分分布在18～60岁。发生危象前状态前的Osserman分型情况：Ⅱb型54例次(42.52%)，Ⅲ型45例次(35.43%)，Ⅳ型28例次(22.05%)。胸腺增生82例次(64.56%)，其中已经手术35例次；胸腺瘤44例次(34.65%)，已经手术38例次；胸腺情况不明1例(其中未做手术者根据胸部CT平扫＋增强结果，已经手术者根据病理结果，胸腺情况不明者为2岁女性患者，未行影像学检查)。进入危象前状态前的病程为1～300个月，病程在1个月内者3例次(2.36%)，1～6个月者36例次(28.35%)，7～12个月者24例次(18.90%)，12个月以上者64例次(50.39%)，随年龄增加发生危象的风险增加。在所有病例中，合并甲状腺疾病者9例次，合并心血管疾病者7例次，合并除甲状腺疾病外的自身免疫疾病者14例次，合并其他疾病4例次。第1次发生危象前状态的患者60例次(47.27%)，第2次发生危象前状态的患者34例次(26.77%)，第3次发生危象前状态的患者24例次(18.90%)，发生4次以上危象前状态者9例次(7.09%)(在外院发生的危象前状态并未纳入统计)。127例次患者中，脱离危象前状态(症状改善，血气分析恢复正常)者35例次(27.56%)，而发展为危象(气管插管)的患者92例次(72.44%)。本组127例次危象前状态的MG患者中，出现肌无力危象的92例次，总发生率72.44%；发生危象的92例/次MG患者中，危象前状态均合并呼吸困难，总发生率100%。
一般资料的单因素分析中未见显著的统计学差异(表1)。
MG危象前状态两类不同转归患者的一般资料单因素分析
MG危象前状态两类不同转归患者的一般资料单因素分析
| 项目 | 恢复组(n＝35) | 危象组(n＝92) | 总例次数(n＝127) | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 0.240 | ||||
| 男 | 6(4.72) | 25(19.69) | 31 | ||
| 女 | 29(22.83) | 67(52.76) | 96 | ||
| 年龄(岁) | 0.426 | ||||
| <18 | 3(2.36) | 9(7.09) | 12 | ||
| 18～39 | 16(12.60) | 51(40.16) | 67 | ||
| 40～59 | 15(11.81) | 26(20.47) | 41 | ||
| ≥60 | 1(0.79) | 6(4.72) | 7 | ||
| 分型 | 0.111 | ||||
| Ⅱb | 20(15.75) | 34(26.77) | 54 | ||
| Ⅲ | 10(7.87) | 35(37.56) | 45 | ||
| Ⅳ | 5(3.94) | 23(18.11) | 28 | ||
| 胸腺 | 0.420 | ||||
| 胸腺增生 | 20(15.75) | 62(48.82) | 82 | ||
| 胸腺瘤 | 15(11.81) | 29(22.83) | 44 | ||
| 胸腺情况不详 | 0 | 1(0.79) | 1 | ||
| 手术 | 0.395 | ||||
| 未手术 | 17(13.39) | 37(29.13) | 54 | ||
| 已手术 | 18(14.17) | 55(43.31) | 73 | ||
| 合并症 | 0.231 | ||||
| 无 | 30(23.62) | 63(49.61) | 93 | ||
| 甲状腺疾病 | 2(1.57) | 7(5.51) | 9 | ||
| 心血管疾病 | 0 | 7(5.51) | 7 | ||
| 免疫相关疾病 | 3(2.36) | 11(8.66) | 14 | ||
| 其他 | 0 | 4(3.15) | 4 | ||
| 呼吸困难发生次数(次) | 0.753 | ||||
| 1 | 19(14.96) | 41(32.28) | 60 | ||
| 2 | 9(7.09) | 25(19.69) | 34 | ||
| 3 | 5(3.94) | 19(14.96) | 24 | ||
| ≥4 | 2(1.57) | 7(5.51) | 9 | ||
注：括号内为百分数
在临床表现的单因素分析中，发热(P＝0.002)、营养障碍(P＝0.004)、球部肌肉无力(P＝0.002)、咳嗽无力(P＝0.011)、烦躁(P＝0.002)、口咽分泌物(P＝0.004)差异均有统计学意义(表2)。其中，41例次发热患者中有2例发热患者并未出现感染；99例次感染者中有39例次(39.39%)出现发热，41例次发热者中有37例次(90.24%)发生危象。
MG危象前状态两类不同转归患者的临床表现单因素分析
MG危象前状态两类不同转归患者的临床表现单因素分析
| 项目 | 恢复组(n＝35) | 危象组(n＝92) | 总例次数(n＝127) | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 感染 | 0.116 | ||||
| 无 | 11(8.66) | 17(13.39) | 28(22.05) | ||
| 有 | 24(18.90) | 75(59.05) | 99(77.95) | ||
| 发热 | 0.002 | ||||
| 无 | 31(24.41) | 55(43.31) | 86(67.72) | ||
| 有 | 4(3.15) | 37(29.13) | 41(32.28) | ||
| 营养障碍 | 0.004 | ||||
| 无 | 18(14.17) | 23(18.11) | 41(32.28) | ||
| 有 | 17(13.39) | 69(54.33) | 86(67.72) | ||
| 睡眠障碍 | 0.057 | ||||
| 无 | 9(7.09) | 11(8.66) | 20(15.75) | ||
| 有 | 26(20.47) | 81(63.78) | 107(84.25) | ||
| 情绪障碍 | 0.281 | ||||
| 无 | 17(13.39) | 35(27.56) | 52(40.94) | ||
| 有 | 18(14.17) | 57(44.88) | 75(59.06) | ||
| 球部肌肉无力 | 0.002 | ||||
| 无 | 5(3.94) | 1(0.79) | 6(4.72) | ||
| 有 | 30(23.62) | 91(71.65) | 121(95.28) | ||
| 咳嗽无力 | 0.011 | ||||
| 无 | 13(10.24) | 15(11.81) | 28(22.05) | ||
| 有 | 22(17.32) | 77(60.63) | 99(77.95) | ||
| 头痛 | 0.733 | ||||
| 无 | 28(22.05) | 76(59.84) | 104(81.89) | ||
| 有 | 7(5.51) | 16(12.60) | 23(18.11) | ||
| 烦躁a | 0.002 | ||||
| 无 | 33(26.19) | 65(51.59) | 98(77.78) | ||
| 有 | 1(0.79) | 27(21.43) | 28(22.22) | ||
| 口咽分泌物 | 0.004 | ||||
| 少 | 24(18.90) | 33(25.98) | 57(44.88) | ||
| 多 | 11(8.66) | 59(46.46) | 70(55.12) | ||
注：括号内为百分数，a表示缺失1例
在末次血气分析结果的单因素分析中，PCO2升高(P＝0.042)、PO2下降(P＝0.042)差异有统计学意义(表3)。其中，119例次氧含量的有效记录中，MG危象前患者中存在缺氧者有48例次(40.34%)，其中单纯缺氧只有5例次，其余43例次均伴有二氧化碳分压升高；而110例次二氧化碳分压的有效记录中，二氧化碳分压升高的患者有94例次(85.45%)。
MG危象前状态两类不同转归患者的末次血气分析结果的单因素分析
MG危象前状态两类不同转归患者的末次血气分析结果的单因素分析
| 项目 | 恢复组(n＝35) | 危象组(n＝92) | 总例次数(n＝127) | P值 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| PCO2(mmHg) | 0.042 | ||||||
| ≤45.0 | 9(8.18) | 7(6.36) | 16(14.55) | ||||
| 45.1～50.0 | 4(3.64) | 10(9.09) | 14(12.73) | ||||
| 50.1～80.0 | 16(14.55) | 44(40.00) | 60(72.73) | ||||
| >80.0 | 1(0.91) | 19(17.27) | 20(18.18) | ||||
| 缺失 | 5 | 12 | 17 | ||||
| PO2 (mmHg) | 0.042 | ||||||
| ≥80 | 25(21.01) | 45(37.82) | 71(59.66) | ||||
| 60～79 | 5(4.20) | 18(15.13) | 23(19.33) | ||||
| 40～59 | 1(0.84) | 18(15.13) | 19(15.97) | ||||
| 20～39 | 0 | 4(3.36) | 4(3.36) | ||||
| <20 | 0 | 2(1.68) | 2(1.68) | ||||
| 缺失 | 4 | 4 | 8 | ||||
注：括号内为百分数，百分比计算中总例数需减去缺失例数；1 mmHg＝0.133 kPa
在一般资料中，MG分型(Z＝1.912、P＝0.055)、合并症(Z＝1.808、P＝0.071)虽然P>0.05，无显著性差异，但也很接近(表4)。
MG危象前状态两类不同转归患者的一般资料多因素分析
MG危象前状态两类不同转归患者的一般资料多因素分析
| 项目 | 预测值 | 标准误 | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 截距 | 14.240 | 1 455 | 0.010 | 0.992 |
| 性别 | 0.809 | 0.547 | 1.480 | 0.139 |
| 年龄 | －0.027 | 0.020 | －1.370 | 0.171 |
| 分型 | 0.623 | 0.325 | 1.918 | 0.055 |
| 病程 | －0.004 | 0.004 | －0.969 | 0.332 |
| 胸腺增生 | －15.110 | 1 455 | －0.010 | 0.992 |
| 胸腺瘤 | －15.61 | 1 455 | －0.011 | 0.991 |
| 是否手术 | 0.738 | 0.494 | 1.493 | 0.136 |
| 合并症 | 0.426 | 0.236 | 1.808 | 0.071 |
| 呼吸困难次数 | 0.004 | 0.246 | 0.015 | 0.988 |
在临床表现的多因素分析中，发热(Z＝2.191，P＝0.028)、球部肌肉无力(Z＝2.199，P＝0.028)、分泌物增加(Z＝2.790，P＝0.005)差异均有统计学意义(表5)。
MG危象前状态两类不同转归患者的临床表现多因素分析
MG危象前状态两类不同转归患者的临床表现多因素分析
| 项目 | 预测值 | 标准误 | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 截距 | －21.624 | 1 455.399 | －0.015 | 0.988 |
| 感染 | －0.228 | 0.600 | －0.379 | 0.705 |
| 发热 | 1.545 | 0.705 | 2.191 | 0.028 |
| 营养障碍 | 0.944 | 0.514 | 1.838 | 0.066 |
| 失眠 | 0.502 | 0.628 | 0.800 | 0.424 |
| 球部肌肉无力 | 3.441 | 1.565 | 2.199 | 0.028 |
| 情绪障碍 | －0.538 | 0.547 | －0.984 | 0.325 |
| 咳痰无力 | 0.489 | 0.591 | 0.826 | 0.409 |
| 头痛 | －0.133 | 0.650 | －0.204 | 0.838 |
| 无烦躁 | 17.872 | 1 455.398 | 0.012 | 0.990 |
| 有烦躁 | 20.327 | 1 455.398 | 0.014 | 0.989 |
| 分泌物增加 | 2.010 | 0.720 | 2.790 | 0.005 |
在血气分析的分析结果中，二氧化碳分压升高(Z＝2.715，P＝0.007)差异有统计学意义(表6)。
MG危象前状态两类不同转归患者的末次血气分析结果的多因素分析
MG危象前状态两类不同转归患者的末次血气分析结果的多因素分析
| 项目 | 预测值 | 标准误 | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 截距 | 2.623 | 4.308 | 0.609 | 0.543 |
| 二氧化碳分压 | 0.022 | 0.008 | 2.715 | 0.007 |
| 氧分压 | －0.013 | 0.007 | －1.699 | 0.089 |
MC是MG患者死亡的常见原因，也是MG患者的呼吸困难严重到需要气管插管来支持通气或保护气道的状态[2,3]。美国MGFA进一步定义MC是MG患者需要气管插管或非侵入性呼吸支持的现象(除外常规的术后处理)[1]。既往对MC的研究主要是探讨危象发生的危险因素[4,5]。肌无力危象前状态是《重症肌无力管理国际共识(2016)》中首次提出的概念，指根据主治医生判断，MG的呼吸困难症状正迅速恶化，可能在短期内(数日至数周)发展为危象的状态[1]。但是，国内临床医生肌无力危象前状态的临床特征并不十分熟悉，在本组研究中127例次危险前状态患者均发生呼吸困难(100%)，但127例次的危象前状态病例中，只有92例次发展为MC。提示我们应掌握肌无力危象前期的表现，及时给予治疗，可能减少MC的发生。
本研究发现，在肌无力危象前期患者中球部肌肉无力症状出现121例次，占95.28%，121例次存在球部肌肉无力的患者91例次(75.21%)发展为肌无力危象，而6例次无球部肌肉无力的患者只有1例发展为危象。球部肌肉无力常常导致进食时误吸诱发呼吸道感染或者气道堵塞，加重呼吸困难甚至导致窒息。在另一方面，严重的吞咽困难摄入严重不足，消耗增加，还会导致营养不良，严重消瘦而加重肌肉无力。
有99例次的危象前期患者出现咳嗽无力，发生率77.95%，其中发展为危象者77例次，占77.78%，而咳嗽有力的28例患者中只有15例次(53.57%)发展为肌无力危象。咳嗽反射涉及的肌肉包括有肋间肌、膈肌、腹肌等，和呼吸肌群有重叠，因此咳嗽无力本身就提示有比较严重的呼吸肌无力。咳嗽无力导致排痰不畅，大、中气道阻力增加，呼吸肌做功增加，加重了呼吸肌的易疲劳。另一方面，排痰不畅导致细支气管堵塞，引起肺不张，在呼吸道感染难以控制的同时，无效通气增加，加重了呼吸困难。
在危象前状态有70例次(55.12%)的患者出现口咽部"分泌物的增加"，患者诉口腔内有大量口水潴留，呈胶冻样，不能咽下，也难以吐出。分泌物增加的患者中有59例次(84.29%)的患者发展为肌无力危象。而无明显分泌物增加的57例次患者中只有33例次(57.89%)发展为危象，两者差异显著。究其原因有二，一是球部肌肉无力导致的唾液吞咽困难。其二与使用较大剂量的抗胆碱酯酶药物，导致唾液腺分泌增加有关。口咽分泌物的增加容易堵塞气道，增加咳嗽次数和呼吸肌做功，容易发生误吸，导致或者加重肺部感染。
感染是MC最常见的诱发因素，文献报道占20%～50%[6,7]。在本研究中，危象前状态患者有99例次出现呼吸道感染(77.95%)。在出现危象的92例次患者中，感染发生率更高(75例次，81.52%)。MG患者的感染表现往往不典型，如咳嗽少、无咯痰、肺部不能闻及啰音等均与呼吸肌无力有关，由于长期肺部不能得到收缩和扩张，呼吸音减弱也就听不到啰音。同时，可能MG患者的免疫系统长期受到抑制，不一定表现出白细胞升高、降钙素原(PCT)升高、发热等异常。一旦忽视了感染的存在，不但难以预防危象，甚至可能加速危象的发生。因此，介于MG呼吸肌无力不能有效牵拉肺部运动的特殊性，上呼吸道感染症状(咳嗽、咯痰、发热等)和实验室检查异常(白细胞升高、PCT升高、痰培养阳性、胸片/胸部CT阳性等)两者之一的情况就应该及时使用抗菌素，并且需要足量、足疗程以避免复燃。发热是感染的表现之一，而发热并不一定是感染。本研究41例次发热患者中有2例发热患者并未出现感染，考虑与免疫相关；99例次感染者中39.39%出现发热，41例次发热者中有37例次(90.24%)发生危象。发热可以使机体的免疫活跃，打破免疫平衡，另一方面，发热使呼吸频率加快，增加呼吸肌做功，加重呼吸肌无力。因此，我们认为发热是一个独立的危险因素，需要更慎重的对待。
Grigor′Eva等[8]认为至少60%MG病情发展和失代偿是由心理压力所造成。本研究发现75例次(59.06%)的危象前状态患者伴有情绪障碍，其中57例次(76%)发展为危象，而52例次无情绪障碍的患者中，只有35例次(67.30%)出现危象。邱力等[9]的研究中显示39.1%的MG患者存在失眠。本研究显示，危象前状态患者有睡眠障碍者107例次(84.25%)，其中81例次(75.70%)发展为危象，提示在重症患者中，失眠的比例明显增加。失眠是情感障碍显著表现之一，同时也是缺氧和(或)二氧化碳潴留，以及甲状腺功能亢进常见的神经系统症状，激素的使用也是失眠的原因之一。失眠一方面加重了情绪障碍，失眠所致的疲劳及免疫功能紊乱加重了肌无力症状，甚至诱发肌无力危象。近来认为失眠导致机体介质出现变化，诱发免疫失衡[10]。
在以往的教科书上提到肌无力危象往往把缺氧作为重点，而二氧化碳潴留作为伴随症状。本研究发现，119例次氧含量的有效记录中，MG危象前患者中存在缺氧者有48例次(40.34%)，其中单纯缺氧只有5例次，其余43例次均伴有二氧化碳分压升高；而110例次二氧化碳分压的有效记录中，二氧化碳分压升高的患者有94例次(85.45%)。提示在危象前状态的MG患者中二氧化碳留更早于缺氧发生。研究病例中有部分患者在出现严重的二氧化碳潴留需要气管插管时，血氧饱和度还是维持正常。由于有呼吸困难的MG患者长期耐受低氧和(或)高二氧化碳状态，临床表现并不典型，在进入中枢抑制期可能会突然出现呼吸甚至心跳停止，如果不能及时识别，耽误抢救时机会导致缺血缺氧性脑病甚至死亡(有6例在外院因抢救不及时导致缺血缺氧性脑病的病例)。因此对于危象前期的监测需要定期复查血气分析，而不能仅仅依靠监测血氧饱和度。研究中同时发现，在出现二氧化碳潴留的MG患者中，二氧化碳分压高于45 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)但低于80 mmHg时，74例次患者中有54例次(72.97%)发展为危象，而二氧化碳分压高于80 mmHg时，20例次患者中19例次发生危险，发生率升高至95.00%。而在血氧分压低于80 mmHg但60 mmHg以上时，23例次患者中，18例次发生危象，危象的发生率为78.26%。但当血氧分压下降到60 mmHg以下时，25例次患者中24例次发生危象，发生率升高到96%。在合并有严重缺氧的MG患者中，要注意是否存在严重的肺部感染或者气道阻塞这些加速危象发生的因素。
MG合并胸腺瘤的比率大概占20%，是诱发危象的危险因素[11]。在本研究中，肌无力危象前期患者合并胸腺瘤44例次，占34.65%，其中发生危象29例次，发生率为65.91%。伴胸腺增生的患者82例次，发生危象62例次，危象发生率75.61%，两者统计学上无显著差异。MG合并胸腺瘤的首选治疗是胸腺切除术，胸腺瘤切除后能减轻MG症状[3]。本研究中的胸腺瘤患者均已经行胸腺瘤切除和胸腺扩大清除术，外科手术会使机体产生剧烈的应激反应，导致体内免疫紊乱，在短期来说，胸腺手术是危象发生的危险因素[12]。但是，本研究显示，未行胸腺手术的MG危象前状态患者54例次，其中有37例次(68.52%)发生危象，已行胸腺手术的MG危象前状态患者73例次，其中有55例次(75.34)发生危象，两者在统计学上午显著差异。提示，胸腺手术去除了MG相关抗体的重要来源[13]，使药物治疗更加敏感有效，在围手术期后并不会增加发生危象的风险。
综上所述，临床医生充分了解了危象前状态的临床表现特征和相关因素，可以有的放矢的积极预防和减少危象的发生。
