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IgLON5是一种神经细胞黏附蛋白，2014年国外报道了第一例抗IgLON5抗体脑病[1]，因为该病的慢性过程和突出的睡眠障碍，在临床上常被误诊为神经系统变性性疾病，目前国内外该病的相关报道还不多见，现就我们临床中遇到的1例患者阐述如下。
患者男性，59岁，主因"头晕伴行走不稳2年、睡眠障碍半年、视物成双2个月"于2016年11月10日入我院。既往史：高血压、高脂血症。患者于2年前无明显诱因下出现头晕、行走不稳，行走时向左侧倾倒，经活血化淤治疗后未见好转，头晕症状持续存在；约入院前半年出现睡眠障碍，睡眠中会出现不自主运动如抬手、抓东西、喊叫、唱歌，有面部不自主抽动，并且睡眠中会出现频繁的呼吸暂停，上述现象在刚入睡时明显，渐醒时减轻。入院前2个月，患者出现复视，并出现明显的夜间排汗异常和勃起功能障碍，为明确诊断收入院。入院时神经系统体检：意识清楚，构音欠清，双瞳孔等大等圆，双眼球上视略受限，外展露白1～2 mm，余脑神经正常，四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，双手轮替试验差，双侧跟膝胫试验不稳，步基宽，闭目难立征加强试验阳性。入院后完善血、尿、便常规及血生化、红细胞沉降率、结缔组织病相关抗体均未见异常，血及脑脊液神经节苷脂抗体(－)；患者于我院中心实验室完善血清12种副肿瘤抗体筛查(Hu、Yo、Ri、Amphiphysin、Ma2、CV/CRMP5、Titin、Recoverin、DNER、SOX1、Zic4、GAD65，德国欧蒙公司膜条法)均为阴性；入院后行腰椎穿刺，测颅内压90 mm H2O(1 mm H2O＝0.009 8 kPa)，脑脊液常规正常、生化提示总蛋白0.604 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)、抗酸、墨汁及细菌涂片、病毒五项及九项均为阴性，寡克隆区带、髓鞘碱性蛋白、IgG合成率也均正常；血清及脑脊液8种自身免疫性脑炎抗体(抗N-甲基-D-天冬氨酸受体-IgG、抗γ-氨基丁酸B受体-IgG、抗接触蛋白相关蛋白2-IgG、抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白-IgG、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异
唑丙酸受体1-IgG、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异
唑丙酸受体2-IgG、抗二肽氨基肽酶Ⅳ相关蛋白-IgG及抗IgLON5-IgG，德国欧蒙公司CBA法)提示血和脑脊液抗IgLON5-IgG抗体强阳性(图1)；睡眠监测：发生呼吸事件48次，其中阻塞性暂停27次、中枢性暂停1次、混合性暂停20次、睡眠呼吸暂停低通气指数为7.4次/h(健康人小于5.0次/h)，呼吸暂停平均时间51.9 s，最长时间98.9 s，整夜平均血氧98.1%，超过3%血氧下降事件39次，平均每小时下降6次，夜间最低血氧饱和度88%(健康人大于90%)。头颅MRI提示散在脱髓鞘病变及老年性改变，未见新发病变(图2)。结合患者血及脑脊液抗IgLON5抗体强阳性及相应的临床表现，考虑"抗IgLON5脑病"诊断成立，给予甲泼尼龙1 g×3 d、500 mg×3 d、250 mg×3 d、120 mg×3 d，然后改为52 mg甲泼尼龙片口服，1次/d，并予丙种球蛋白27.5 g静脉点滴×5 d。患者自用药后第2天复视症状即减轻，第3天患者睡眠中的喊叫及不自主运动即减轻，行走不稳也较前减轻。出院时体检：构音不清、双眼上视及外展、共济运动及步基均较前好转，口服甲泼尼龙片48 mg，1次/d和吗替麦考酚酯0.5 g，2次/d出院。2个月后随访，患者症状改善不再明显，停滞不前。
IgLON5是最近发现的IgLON家族的新成员[2]，它是与细胞表面或突触蛋白抗体相关的神经疾病谱抗原，2014年被首次提出[1]。IgLON5抗体的发现定义了tau蛋白脑病谱[3]，并因此而建立了一个新的综合征[3]。IgLON5是神经元表面的细胞黏附分子，属于免疫球蛋白家族，它的确切作用仍然不清楚，但是据文献报道，IgLON家族目前已知抗原均与脑发展中神经元通路和突触的形成有关[2]。
抗IgLON5脑病和以前描述的自身免疫性脑炎截然不同，如常见的抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎，患者发病通常较急，数天到数周达峰；而抗IgLON5脑病通常起病缓慢，表现为慢性进行性发展的临床过程，可发生于52～76岁，病程2个月至12年不等，最主要的症状是睡眠失调，特点是快速眼球运动睡眠期和非快速眼球运动睡眠期的睡眠障碍和深眠状态，可有不自主运动、喘鸣、通换气障碍和睡眠呼吸暂停等[3,4]，另外还可以出现舞蹈症、痴呆、构音障碍、吞咽困难、步态不稳、共济失调、自主神经异常、眼球运动障碍(眼跳、眼震、水平及垂直凝视麻痹)等慢性进展性症状，既往也曾有患者在睡眠中突然死亡的报道。
抗IgLON5脑病患者之所以有相应的临床表现，与其病理改变和病变部位有很大关系。抗IgLON5脑病的主要神经病理表现为过度磷酸化的tau蛋白在神经元中的广泛沉积和神经元的丢失，tau蛋白过度磷酸化和在神经元中的沉积可能与IgLON5是一种葡糖基磷脂酰锚定蛋白且参与细胞膜的稳定作用有关[2]。抗IgLON5抗体主要包括IgG4和IgG1，两者的比例各占64%和33%[2]，抗IgLON5抗体可能中断了葡糖基磷脂酰锚定蛋白与细胞内部骨架网络之间的联系，破坏了神经微管系统并进而诱导了tau蛋白过度磷酸化和微管相关tau蛋白的沉积，导致神经功能失调，并最终导致神经退行性改变。而且Ptau的病理性分布也增加了tau蛋白反式突触传递的可能性[5]。但统观既往的文献报道发现抗IgLON5脑病的病理改变与其他类型的tau蛋白病变不同[6]，主要有3个发现：(1)皮质下的tau蛋白病变主要累及下丘脑、中脑被盖部、脑桥和延髓、中脑导水管周围灰质、中缝核和迷走神经背核等部位；除此之外，tau蛋白病变也可累及小脑皮质、小脑蚓部、脊髓前角和后角等部位，颈段脊髓较腰段受累多见，上述这些区域受累就与患者的症状有关；(2)很少或不累及神经胶质和白质，神经病理提示是非炎症的退变过程[5]，并且与人类白细胞抗原(HLA)系统高度相关，多数患者有HLA-DQB1*0501和HLA-DRB1*1001等位基因，本例患者亦发现上述两个等位基因阳性，提示了该病的遗传易患性[2]；(3)由3R-tau和4R-tau亚型的相关tau蛋白构成[5]。
本例患者为59岁男性，主要表现为头晕、行走不稳、共济失调、眼球运动障碍、睡眠障碍和自主神经功能障碍，血及脑脊液抗IgLON5抗体均强阳性，目前虽然没有病理结果，但结合患者的病史及辅助检查，考虑"抗IgLON5脑病"诊断成立。该患者慢性病程，进行性发展，有多系统受累表现，在临床中需要与以下几种疾病鉴别：(1)进行性核上性麻痹(PSP)、多系统萎缩(MSA)等神经系统变性病：这两种疾病也可以表现为锥体系统、锥体外系、小脑、自主神经系统和睡眠障碍，是最容易与抗IgLON5脑病相混淆的疾病，但该两种疾病患者头颅MRI一般可见"十字征"或"蜂鸟征" ，另外，其血及脑脊液抗IgLON5抗体也是阴性，这与抗IgLON5脑病表现不同；病理更有助于鉴别，抗IgLON5脑病一般仅累及神经元，而PSP和MSA还累及神经胶质，这是两者的根本区别[5]；(2)Miller-Fisher综合征：可表现为眼肌麻痹、共济失调和腱反射减低，但一般不合并自主神经功能障碍和睡眠障碍，抗IgLON5抗体及抗神经节苷脂抗体也为阴性；(3)脑干脑炎：可表现为脑干受累的症状，但病前一般有感染史，重的患者可表现为意识障碍，抗IgLON5抗体及抗神经节苷脂抗体也为阴性；(4)虽然3R-tau和4R-tau亚型相关的tau蛋白病还可见于阿尔茨海默病、帕金森病、慢性创伤性脑病、微管相关蛋白tau基因突变的额颞叶痴呆合并帕金森综合征等，但是这些病与抗IgLON5脑病相比通常有神经胶质受累，而且tau蛋白分布也不同[5]，故表现为不同的综合征[6]，有助于鉴别。
关于抗IgLON5脑病的治疗，国外现有文献报道提示该病对免疫治疗反应较差。有学者用抗IgLON5脑病患者的血与鼠的下丘脑神经元进行培养发现，患者血中的抗IgLON5抗体可以明显减少鼠下丘脑神经元表面的IgLON5，而且发现这种改变是不可逆的，因此得出该类疾病患者可能不像抗NMDA脑炎那样对免疫治疗有较好的反应，但是他们提出一个观点，就是早期诊断和快速治疗还是可以改善患者的预后的[7]；北京协和医院曾有3例抗IgLON5脑病的治疗体会，他们发现经过免疫治疗(丙种球蛋白和吗替麦考酚酯)，3例患者的症状都有所改善，这与本例患者开始对免疫治疗的反应是类似的，但其后我们对患者进行了2个月的随访，发现其症状改善不再明显，遗留有一定的后遗症，但目前国内外仍提倡早发现，早治疗，在一定程度上抗IgLON5脑病的早期诊断和积极治疗还是有望使患者获益的，至少可以降低猝死等恶性事件。
抗IgLON5脑病是罕见疾病，目前国内仅发现4例，既往我们对该病的认识较少，通过本例患者的叙述，希望给临床同道提供一些鉴别诊断的素材，开拓一些思路，更好地为临床工作服务。我们会继续对该患者进行随访，再进一步复查血和脑脊液抗体水平及临床转归，并进而评估疗效，再做后续报道。
